29 enero, 2012

Número anormal de cromosomas favorece la adaptación al estrés en levaduras

Levaduras sometidas a condiciones adversas ganan o pierden cromosomas como respuesta adaptativa rápida y eficiente. El proceso puede ser reversible.

cromosoma

Para los humanos, tener cromosomas de más o de menos (aneuploidía) es un problema muy grave e irreparable. Por ejemplo, un cromosoma 21 extra es la causa del síndrome de Down o la falta de un cromosoma X en las mujeres provoca el síndrome de Turner. Sin embargo, esto no parece ser un inconveniente para las levaduras.

Un grupo de investigadores del Stowers Institute for Medical Research (EEUU) han descubierto que la ganancia o pérdida de cromosomas en las levaduras les permite adaptarse rápidamente a las condiciones adversas del medio. Según el estudio publicado el 29 de Enero en Nature, la inhibición de la proteína Hsp90, encargada de asegurar la distribución equitativa de los cromosomas durante la división celular, favorecería esta respuesta.

Los resultados presentados en este trabajo revelan un nuevo papel para la Hsp90 —el guardián de la estabilidad cromosómica— en la evolución adaptativa”, comenta la Dra. Rong Li, líder de la investigación. Además añade que la inhibición de esta proteína promueve la aparición de nuevas variedades cariotípicas (patrón de cromosomas) que permiten una rápida adaptación a través de la aneuploidía.

Estudios previos ya han dado evidencias de que la aneuploidía puede ser beneficiosa bajo ciertas condiciones. Gracias a ella, las células cancerosas pueden adquirir resistencia a los agentes terapéuticos o hacerse mucho más proliferativas que sus contrapartes sanas. Esto se debe a que estas mutaciones afectan una gran variedad de genes al mismo tiempo, cambiando por completo el fenotipo de la célula, tal vez hacia uno más ventajoso bajo una situación de estrés.

Con el fin de demostrar si es el estrés quien promueve la variación en el número de cromosomas, el estudiante de posgrado Guangbo Chen, autor principal del estudio, y sus colaboradores sometieron a levaduras haploides —con un solo juego de sus 16 cromosomas— a diferentes tipos de estrés por 16 horas. Al cuantificar la tasa de pérdida de cromosomas observaron que el tratamiento con radicicol (un inhibidor de la Hsp90) fue el más pronunciado.

El mismo efecto se observó al usar inhibidor (macbecina II) o cuando suprimieron los genes para la Hsp90 y su proteína colaboradora (STI1). Estos primeros resultados demostraron que la inhibición de la proteína Hsp90 induce la aneuploidía ya que es necesaria para la formación del cinetocoro y la correcta segregación de los cromosomas durante la división celular.

Ahora quedaba determinar si la inhibición de la Hsp90 promovía la adaptación al estrés por medio de la aneuploidía. Para esto usaron levaduras diploides —con dos copias de sus 16 cromosomas— a quienes sometieron a un tratamiento previo con radicicol. Los investigadores observaron que colonias que adquirieron resistencia al inhibidor de la Hsp90 presentaban una o dos copias adicionales del cromosoma 15.

¿Este número excesivo de cromosomas 15 sería el responsable de la resistencia al radicicol? Para responder a esta pregunta Chen y sus colegas desarrollaron una levadura haploide con un cromosoma 15 de más y lo sometieron a un medio con el inhibidor observando que crecían normalmente. Por otro lado, cuando le quitaron las copias de cromosoma 15 extras de las levaduras resistentes, éstas dejaron de serlo. La explicación es que en éste cromosoma están los genes STI1 y PDR5, una proteína que elimina el radicicol de la levadura.

Finalmente, los investigadores quisieron determinar si las levaduras propensas a la aneuploidía podían adquirir resistencia a otras situaciones de estrés. Para esto usaron levaduras diploides sometidas a un pre-tratamiento con radicicol. Luego las cultivaron en medios con diferentes concentraciones de fluconazol, tunicamicina y benomilo (antimicóticos).

Las levaduras resistentes al fluconazol tenían un cromosoma 8 de más, las que adquirieron resistencia a la tunicamicina les faltaba un cromosoma 16 y las que se volvieron resistentes al benomilo perdieron una copia del cromosoma 12. Esto demuestra que hay una asociación entre el cariotipo y la resistencia a una determinada droga.

Sin embargo, cuando cultivaron dos de las levaduras que se volvieron resistentes a la tunicamicina (cromosoma 12 monosómico) en un medio sin antimicótico, se formaron dos tipos de colonias: unas grandes y otras pequeñas. Al analizar los cromosomas de las colonias grandes, Chen y su equipo se llevó la sorpresa que estas levaduras habían recuperado el cromosoma 12 que les faltaba, demostrando así que la aneuploidía podía regresar a su estado euploide original.

aneuploidia

Esto indicaría que la aneuploidía es una mutación de fácil acceso con grandes impactos fenotípicos que puede ser revertida cuando la situación de estrés está ausente.

Por suerte, los humanos contamos con la proteína p53 quien activa la apoptosis (muerte celular programada) cuando las células tienen un número anormal de cromosomas. Sin embargo, la mitad de los cánceres se caracterizan por ausencia o mutación de esta proteína. Entonces, este estudio nos ayudaría a explicar la aparición de células cancerosas resistentes a la quimioterapia por medio de la aneuploidía. Es más, aquellos inhibidores de la Hsp90 usados para el tratamiento de ciertos tipos de cáncer, tendrían un efecto contrario al esperado.


Referencia:

ResearchBlogging.orgChen, G., Bradford, W., Seidel, C., & Li, R. (2012). Hsp90 stress potentiates rapid cellular adaptation through induction of aneuploidy Nature DOI: 10.1038/nature10795

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