17 noviembre, 2011

¿Por qué la mordedura de una serpiente de coral causa tanto dolor?

Científicos revelan que la acción del veneno se da a través de los canales iónicos sensibles al ácido (ASICs).

coral

Muchos animales producen venenos y a pesar que algunos lo usen para cazar, su principal función es defensiva. Por lo general, están conformados por toxinas que cumplen funciones fisiológicas diferentes: destrucción de células, contracción de los músculos, coagulación de la sangre, bloqueo del sistema nervioso central, etc. Pero, gracias a ellos, hoy tenemos fármacos capaces de suprimir el dolor, aliviar las contracturas musculares y reducir la tensión arterial.

Los científicos también han aprovechado el efecto de ciertos venenos para explicar procesos claves de nuestra fisiología. Uno es estos es la sensación del dolor que es una respuesta de nuestro sistema nervioso ante un estímulo nóxico (que puede generar daño en las células). Estos estímulos son de varios tipos: térmicos (quemaduras o congelamientos), mecánicos (golpes, raspones, etc.), químicos (sustancias irritantes, contaminantes, venenos, etc.); cada uno con un mecanismo de respuesta diferente. Entenderlos nos ayudaría a desarrollar mejores analgésicos que permitan combatir los dolores agudos y crónicos.

En un estudio publicado el 16 de Noviembre en Nature, investigadores de la UC San Francisco liderados por el bioquímico Christopher Bohlen, han investigado la fisiología del dolor agudo producido por el veneno de la serpiente de coral de Texas (Micrurus tener tener), encontrando una asociación —no descrita anteriormente— con los canales iónicos sensibles al ácido tipo 1 (ASIC1).

El objetivo de este estudio fue identificar nuevas toxinas capaces de activar los receptores del dolor (nociceptores). Bohlen y sus colaboradores probaron distintos venenos de serpientes sobre poblaciones de neuronas cultivadas en el laboratorio, observando que el veneno de la coral de Texas (MitTx) estimulaba la mayoría de ellas.

Las corales se caracterizan por tener un potente veneno neurotóxico que genera un dolor tan agudo que la víctima debe ser hospitalizada para suministrarle grandes cantidades de morfina y otros analgésicos para aliviarlo. Lo extraño es que, en algunos casos, el dolor puede durar varias semanas.

Al estudiar la naturaleza química del veneno, los investigadores identificaron dos componentes: MitTx-α y MitTx-β, ambos de naturaleza proteica. La MitTx-α presenta una similaridad con las proteínas tipo Kunitz —inhibidores de las enzimas que degradan proteínas—; mientras que la MitTx-β, con la fosfolipasa tipo-A2 (PLA2) —enzimas que degradan las membranas celulares.

Ninguno de los dos componentes funciona de manera independientemente, sólo había activación de los nociceptores cuando los dos componentes eran mezclados o cuando se aplicaba uno después del otro. Estudios bioquímicos demostraron que MitTx-α y MitTx-β se unían en una proporción 1:1 y la reacción era exotérmica (liberan energía).

La hipótesis es que MitTx-α protege al veneno de la acción de las proteasas, mientras que MitTx-β degrada la membrana celular de los receptores, provocando la despolarización neuronal (los iones se liberan). Sin embargo, Bohlen y sus colegas no observaron la actividad fosfolipasa por parte de MitTx-β, así que la despolarización se debía a otro mecanismo y MitTx-β sólo se limitaba al reconocimiento y unión a las membranas celulares de los receptores —la región de unión a las membranas celulares de PLA2 también estaba presente en MitTx-β.

ASICFue así que los investigadores se enfocaron en los canales ASICs. Estos canales son transportadores de iones de sodio (Na+) activados por protones (H+) extracelulares. Esto quiere decir que si el medio externo tiene un pH más ácido (mayor concentración de H+), más iones Na+ entrarán a la célula y la membrana se despolarizará. Los ASIC tipo 1, 2 y 3 son los que se expresan en los nociceptores.

Cabe recordar que la entrada y salida de iones son procesos claves en la transducción de señales nerviosas. Además, estudios previos ya habían demostrado una relación entre la percepción del dolor y la activación de los canales ASICs.

Por ejemplo, la presencia del ácido láctico puede bajar el pH extracelular, activando los canales ASICs. En su forma inactiva, los ASICs se encuentran bloqueados por iones calcio (Ca2+). La presencia de H+ desplaza al Ca2+ y permite el ingreso del Na+, generando un estímulo.

Sin embargo, lo interesante de este trabajo fue que Bohlen y sus colaboradores observaron que el veneno de la coral podía activar los canales ASICs a pH fisiológico (neutro) y, además, mantenía el canal activo por un tiempo más prolongado, lo que explicaría la presencia del dolor varias semanas después del ataque.

Los canales ASIC1a y ASIC1b eran los que presentaban mayor actividad en respuesta al veneno. ASCI3, un canal que fue estudiado anteriormente por su expresión en los receptores sensoriales, era 100 veces menos sensible que los ASIC1. Y ASIC2b, por su parte, era insensible al veneno a pH fisiológico pero era fuertemente activado a pHs ácidos.

Finalmente, los investigadores descubrieron que los canales ASIC1 también se expresaban en las fibras nerviosas sensibles a capsaicina, las cuales expresan el receptor TRPV1 asociado con la transducción de las señales del dolor.

Con estos resultados se concluye que el veneno de las serpientes de coral activan el dolor a través de los canales ASIC1. Este veneno esta formado por una proteína que evita la degradación del veneno, prolongando su efecto, y por otra proteína que reconoce las membranas celulares, favoreciendo la activación del canal aún a pHs neutros. Este comportamiento es novedoso porque los estudios previos que asociaban los ASICs al dolor sólo lo hacían bajo condiciones de acidosis (acumulación de protones extracelulares) que ocurren normalmente en una inflamación.


Referencia:

ResearchBlogging.orgBohlen, C., Chesler, A., Sharif-Naeini, R., Medzihradszky, K., Zhou, S., King, D., Sánchez, E., Burlingame, A., Basbaum, A., & Julius, D. (2011). A heteromeric Texas coral snake toxin targets acid-sensing ion channels to produce pain Nature, 479 (7373), 410-414 DOI: 10.1038/nature10607

Imagen: © 2004 Brad Moon.

3 comentarios:

  1. Felicidades un muy buen artículo, magistralmente explicado. Una duda respecto al mecanismo de acción de capsaicina en los canales ASIC no me quedo claro si su efecto a nivel receptor activa los canales ionicos por una diferencia en el potencial de membrana (acidosis) o de que otra manera. Gracias
    Kevin

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  2. Hola Kevin.

    Los receptores TRPV presenta una función similar a los canales ASIC —ambos son canales catiónicos y son activados por una descenso en el pH extracelular (acidosis). Sin embargo, la relación de los TRPV con el dolor está mucho más estudiada y se sabe que estos receptores también se activan con la presencia de otros componentes, por ejemplo, la capsaicina. De ahí su nombre coloquial de "receptores de capasaicina".

    Por otro lado, los receptores TRPV se expresan tanto en el sistema nervioso central como periférico, y están involucrados con la transmisión, modulación e integración de los estímulos dolorosos.

    Entonces, los investigadores del presente trabajo encontraron que los ASICs también se expresaban en las "fibras nerviosas sensibles a capsaicina" que es lo mismo decir en las fibras nerviosas que expresan los receptores TRPV. La capasaicina no activa a los ASICs, el veneno de la serpiente sí, pero como los ASICs también se expresan en estas fibras nerviosas, los investigadores dedujeron que estos canales también juegan un rol importante en la señalización del dolor a este nivel, a parte del encontrado en los nociceptores.

    Espero haber aclarado parte de tu duda ;).

    Aquí hay un review bastante bueno es español que usé para escribir el artículo:

    http://www.fisio.buap.mx/laboratorios/sensorial/pdf/2005%20Mercado,%20Vega,%20Soto%20-%20Review%20ASICs.pdf

    Saludos.

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  3. Para soltar el veneno dentro de una presa, la serpiente tiene que apretar el veneno que está dentro de las glándulas al morder a la víctima. Como es muy reservada en sus hábitos, no se suelen registrar mordeduras en humanos. La presa, normalmente muere o del shock o de la parálisis respiratoria (esencialmente ahogamiento) provocado por el veneno neurotóxico. Cuanto más pequeño seas, más probable es que un mordisco de una serpiente de Coral haga que mueras. Las serpientes con colores brillantes suelen atraer la atención de los niños- así que vigilad a esos adolescentes!

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