24 noviembre, 2011

Parásito de la enfermedad de Chagas ayudaría a combatir el cáncer

Científicos usan a Trypanosoma cruzi para transportar antígenos de ciertos tipos de cáncer e inducir la respuesta inmune mediada por las células-T.

t_cruzi

Muchas de las vacunas que hoy conocemos están hechas a base de virus o bacterias atenuadas (agentes infecciosos modificados para no ser virulentos) quienes, al entrar al cuerpo, generan una respuesta inmune que es “recordada” para cuando la verdadera infección ocurra. El mejor ejemplo que tenemos de ello es la vacuna contra la parálisis flácida aguda (PFA) o polio.

Esta estrategia consiste en que el agente infeccioso atenuado infecta las células sin llegar a proliferarse. Una vez dentro, expresan sus antígenos de superficie que son reconocidos por los linfocitos-T CD8+ quienes activan la apoptosis (muerte celular). El anticuerpo contra este antígeno queda “memorizado” y permite una respuesta rápida y eficiente cuando la verdadera infección se presente.

Entonces, ¿podemos considerar a las células cancerosas como agentes infecciosos para desarrollar vacunas contra ellas?. Sí, porque las células cancerosas también expresan antígenos específicos dependiendo de su origen. Uno de ellos es el antígeno NY-ESO-1, que pertenece a la familia de los antígenos cáncer/testículo (CTA, por sus siglas en inglés). Este antígeno está siendo muy investigado por su capacidad de generar anticuerpos y activar la respuesta inmune mediada por las células T en diferentes pacientes con cáncer. En la actualidad hay más de 30 ensayos clínicos en todo el mundo que buscan usarlo como agente terapéutico (inmunoterapia del cáncer) o como profiláctico (vacuna).

Sin embargo, el problema de usar virus o bacterias atenuadas para transportar este antígeno es que no generan una respuesta inmune persistente. La explicación es que al estar atenuados no proliferan y el reconocimiento de los antígenos por parte de los linfocitos-T se pierde una vez la infección sea eliminada.

Un grupo de investigadores brasileños liderados por la Dra. Caroline Junqueira de la Universidad Federal de Minas Gerais han logrado superar este problema usando una cepa atenuada del parásito Trypanosoma cruzi —protozoario causante de la enfermedad de Chagas— para transportar el antígeno NY-ESO-1, demostrando su capacidad y eficiencia para activar la respuesta de los linfocitos-T CD8+ in vitro y proteger o retardar el crecimiento de tumores en ratones. Los resultados aparecen publicados en PNAS.

Junqueira y sus colaboradores usaron T. cruzi porque es un parásito intracelular que tiene la capacidad de generar una fuerte y persistente respuesta inmune mediada por los linfocitos-T. T. cruzi es un inductor de los linfocitos-T CD4+ (linfocitos-T colaboradores) a través del reconocimiento de los receptores tipo-Toll (TLR). Estos linfocitos son claves en la respuesta inmune adaptativa. Además, persiste y se divide en citoplasma de la célula hospedera manteniendo la respuesta inmune activa por más tiempo y expresando los antígenos que son reconocidos por los linfocitos-T CD8+.

Los investigadores crearon cepas de T. cruzi CL-14 (versión altamente atenuada) portando el gen que codifica el antígeno NY-ESO-1 junto al gen de la tubulina (un gen con ~40 copias en el genoma del protozoario y que es altamente expresado). El parásito transgénico logró expresar los antígenos en dos líneas celulares humanas y además indujeron la respuesta de los linfocitos-T CD4+ y CD8+ in vitro.

Luego, Junqueira y su equipo quisieron ver la capacidad del T. cruzi transgénico de generar la respuesta inmune in vivo, para esto usaron ratones de laboratorio. Los ratones fueron vacunados dos veces —la segunda vez 30 días después de la primera— y mostraron altos niveles de anticuerpos específicos contra NY-ESO-1 y del interferón gamma (IFN-γ) generados por los linfocitos-T CD4+ que inducen la respuesta de los macrófagos. Los ratones que fueron vacunados mostraron estar protegidos contra el desarrollo de tumores generados por el trasplante de células cancerígenas de melanomas (B16F10), nunca se formaron tumores (ver imagen inferior central) y la mortalidad se redujo prácticamente a cero.

NY-ESO-1

En un segundo experimento in vivo, los científicos quisieron determinar el efecto terapéutico del parásito transgénico, para ello usaron dos cepas de ratones (C57BL/6 y BALB/c) a quienes se les trasplantó células cancerosas del tejido conectivo (fibrosarcoma) y del colon (adenoma de colon) con el fin de generar tumores. Luego, los ratones fueron vacunados repetidas veces con los parásitos transgénicos, mostrando un retardo del 30% en el crecimiento de los tumores y un aumento del 50% en la esperanza de vida.

Si bien el T. cruzi es bastante sensible a drogas como el benznidazol, Junqueira et al. le insertaron el gen de la timidin kinasa del virus de herpes para volverlo sensible al aciclovir, esto con el fin de facilitar la eliminación al parásito una vez haya cumplido su objetivo.

Sin dudas son resultados muy alentadores, ya que se demostró tanto el efecto terapéutico y profiláctico de esta nueva estrategia de transporte del antígeno NY-ESO-1 para la activación de la respuesta inmune mediada por los linfocitos-T y prevenir así el desarrollo de tumores o retardar su crecimiento y aumentando la esperanza de vida. Además, se pueden insertar otros antígenos específicos para crear vacunas polivalentes que permitan protegernos contra diferentes tipos de cáncer.

Aún falta mucho por investigar, pero el hecho que haya funcionado tanto en ratones como en líneas celulares humanas es una gran motivación para seguir trabajando y financiando este tipo de investigaciones, sobre todo las que son hechas en América Latina.


Referencia:

ResearchBlogging.orgCaroline Junqueira, Luara I. Santos, Bruno Galvão-Filho, Santuza M. Teixeira, Flávia G. Rodrigues, Wanderson D. DaRocha, Egler Chiari, Achim A. Jungbluth, Gerd Ritter, Sacha Gnjati, Lloyd J. Old, & Ricardo T. Gazzinelli (2011). Trypanosoma cruzi as an effective cancer antigen delivery vector Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1110030108

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