05 noviembre, 2011

El zinc y su poder antimicrobiano

s-pneu

Los metales de transición forman parte de al menos el 30% de nuestras proteínas. Su principal función es dar estabilidad a la estructura proteica y coordinar las reacciones químicas que se llevan a cabo en el sitio activo de las enzimas, sobre todo en aquellas funciones donde se requiera oxidar o reducir algún compuesto. De todas ellas, el zinc es la segunda más abundante, formando parte del 10% de las proteínas humanas.

Cuando ocurre algún tipo de inflamación o infección bacteriana, las células adyacentes a la zona afectada mueren y liberan el zinc presente en sus proteínas. Si bien el zinc también es un elemento esencial para las bacterias, cuando las concentraciones son elevadas les resulta sumamente tóxico. Esto quiere decir que el zinc forma parte importante de nuestra respuesta inmune. Sin embargo, aún se desconoce el del zinc sobre las bacterias.

En un estudio publicado en PLoS Pathogens, un grupo de investigadores australianos liderados por Christopher McDevitt y James Paton de la Universidad de Adelaida han estudiado el efecto del zinc sobre la bacteria Streptococcus pneumoniae, demostrando que este metal bloquea el ingreso del manganeso, un factor importante en la virulencia y la resistencia al estrés oxidativo de la bacteria.

S. pneumoniae (neumococo) es el agente infeccioso responsable de ciertas enfermedades respiratorias agudas, como la neumonía, que causan la muerte de miles de niños en el mundo, principalmente en los países en vías de desarrollo donde su patogenicidad está asociada a la deficiencia del Zn en sus dietas.

El manganeso (Mn) es un elemento importante para las bacterias ya que regula la expresión de muchos genes asociados a la virulencia, proliferación y respuesta al estrés oxidativo causado por los radicales libres generados por los neutrófilos. El Mn ingresa a la bacteria mediante una proteína transportadora llamada Mn(II) ABC-permeasa, pero no lo hace directamente, antes debe ser capturada del entorno por medio de una proteína que interactúe con la permeasa. Esta proteína se llama PsaA (Antígeno de superficie de neumococo A).

Estudios previos han demostrado que los neumococos que carecen de la proteína PsaA, ven reducida drásticamente su capacidad proliferativa y su virulencia; además, se vuelven mucho más sensibles a los radicales libres. Esto demuestra que el Mn interactúa directamente con PsaA antes de ingresar a la bacteria por medio de la permeasa.

El Zn, al igual que el Mn, se presenta en un estado divalente (Zn2+). McDevitt y sus colaboradores observaron que el Zn(II) también puede interactuar con PsaA, de la misma forma como lo hace el Mn(II), aunque con una afinidad por la proteína es 100 veces menor. Sin embargo, PsaA-Zn es mucho más estable al calor que PsaA-Mn. Los investigadores creen que el Zn, cuando se presenta a elevadas concentraciones, compite con el Mn por el sitio activo de PsaA, evitando que ingrese a la bacteria a cumplir con su función.

Para corroborar esta hipótesis, McDevitt et al. hicieron un experimento sencillo. Cultivaron a la bacteria en medios con diferentes proporciones de Zn y Mn (1:1; 10:1; 50:1; 100:1; 250:1 y 1000:1). Cuando la proporción de Zn con respecto al Mn era superior 100:1, la bacteria empezaba a disminuir su velocidad de proliferación y era mucho más sensible al Paraquat (una sustancia que genera radicales libres) y a la acción de los neutrófilos —un efecto similar al observado en las bacterias mutantes que carecen de la proteína PsaA.

Al analizar las concentraciones internas de Zn y Mn en las bacterias que crecieron en el medio con la proporción 100:1 (Zn:Mn), los científicos observaron que la concentración de Mn era 5 veces menor a lo esperado, mientras que el Zn se mantenía constante con respecto al grupo control. Esto indicaba que el Zn, al unirse a PsaA, bloqueaba el ingreso del Mn a la bacteria al no poder unirse a su proteína transportadora. Entonces, la toxicidad del Zn se da a nivel extracelular —no necesita entrar a la bacteria para perjudicarla.

Como era de esperarse, la presencia del Zn en altas concentraciones hacía que los niveles de expresión de los genes involucrados con la proliferación bacteriana, el gen que codifica la proteína PsaA y los genes que se activan en respuesta al estrés oxidativo, sean reprimidos caso por completo. He aquí su modo de acción.

Pero, ¿cuál es la proporción de Zn y Mn en los tejidos infectados?. McDevitt y sus colegas determinaron las concentraciones de Zn y Mn en ratones infectados con neumococos. La proporción en los tejidos recién infectados fue de sólo 60:1 (Zn:Mn), muy por debajo de la proporción necesaria para causar daño alguno a la bacteria. Sin embargo, a las 2 horas, las proporciones en el suero de la sangre y en la mucosidad del tracto nasofaríngeo subió a 900:1 y 330:1, respectivamente. Estas proporciones son más que suficientes para controlar las infecciones causadas por neumococos y es muy probable que en humanos la respuesta sea similar.

Este estudio nos da una excelente explicación a nivel fisiológico y molecular de la toxicidad del Zn sobre el neumococo. Además, nos da la base científica para justificar el enriquecimiento de los alimentos con Zn, ya que hay cerca de 2,000 millones de personas en el mundo que presentan una dieta deficiente de este metal.


Referencia:

ResearchBlogging.orgMcDevitt, C., Ogunniyi, A., Valkov, E., Lawrence, M., Kobe, B., McEwan, A., & Paton, J. (2011). A Molecular Mechanism for Bacterial Susceptibility to Zinc PLoS Pathogens, 7 (11) DOI: 10.1371/journal.ppat.1002357

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