27 noviembre, 2011

Cultivan células del Síndrome de Timothy para entender las causas del autismo

Neuronas corticales no se diferenciaban adecuadamente y producían mayor cantidad de dopaminas y norepinefrinas.

timothy

El síndrome de Timothy es una enfermedad sumamente rara causada por una mutación dominante en el gen del canal de calcio Cav1.2 (CACNA1C), que es esencial para muchos procesos neuronales. Esta mutación genera un ingreso masivo de iones de calcio (Ca2+) a las células, provocando arritmias letales, malformaciones en los dedos, hipoglicemia y problemas neurológicos.

De los 20 casos reportados en el mundo, el 60% sufre de algún tipo de trastorno del espectro autista. Sin embargo, se desconocen las consecuencias de esta mutación sobre el desarrollo del cerebro humano y el rol que cumplen en la patogénesis de las enfermedades psiquiátricas.

Ahora, un grupo de investigadores estadounidenses liderados por los neurobiólogos Sergiu Paşca y Ricardo Dolmetsch de la Universidad de Stanford aislaron células de la piel de dos personas con el síndrome de Timothy para transformarlas en neuronas y estudiar los defectos que éstas pudieran tener. Los resultados aparecen publicados hoy en Nature Medicine.

Básicamente lo que hicieron los investigadores fue recrear la enfermedad en el laboratorio. Para esto tomaron células del fibroblasto dérmico (células que conforman el tejido que da soporte a la piel) y las reprogramaron para volverlas nuevamente pluripotentes —tal como una célula madre que puede diferenciarse en cualquier tipo de célula. Estas células conocidas como iPSC (células madre inducidas a pluripotencia) fueron cultivadas en condiciones especiales para que se transformaran en neuronas y así poder estudiar los defectos provocados por la mutación del gen CACNA1C.

A los 45 días de iniciado el cultivo, las dos terceras partes de las células ya se habían diferenciado en neuronas. La primera diferencia con respecto a las neuronas derivadas de personas sanas fue que las del síndrome de Timothy presentaban un potencial de acción más largo. Esto se debía a que el canal de calcio no era inactivado adecuadamente debido a la mutación, permitiendo un mayor ingreso de Ca2+ al interior de las células.

Como el Ca2+ funciona como un interruptor de genes, este ingreso incontrolado podría alterar la expresión de alguno de ellos. Paşca y sus colaboradores encontraron más de 200 genes desregulados en las neuronas con el síndrome de Timothy, de los cuales 11 han sido implicados con el autismo y otros problemas intelectuales. También se encontraron sobreexpresados los genes involucrados con la producción de dopamina y norepinefrina (catecolaminas). Estos neurotransmisores fueron cuantificados en el medio de cultivo, encontrándose una concentración 2.3 y 3.5 veces superior a lo normal, respectivamente.

Sin embargo, uno de los resultados más interesantes fue que había una menor proporción de neuronas de la capa cortical inferior cuando éstas derivaban de células del síndrome de Timothy (~67%) que cuando derivaban de células normales (85%). Esta capa es importante porque forma las proyecciones callosas encargadas de conectar los dos hemisferios del cerebro.

Entonces, si todos estos cambios fisiológicos eran producto del ingreso masivo de Ca2+ a las neuronas debido a la mutación en el canal Cav1.2, ¿la presencia de un compuesto que bloquee este canal podría suprimir estos problemas?. Para responder a esta interrogante, Paşca y su equipo añadieron al medio de cultivo la roscovitina, una molécula que inactiva el canal Cav1.2, y observaron que se redujo en un 68% el número de neuronas productoras de catecolaminas, demostrando así que la mutación era la causa de todos estos problemas fisiológicos.

La conclusión de los autores es que estos fenotipos observados en las neuronas derivadas de células con el síndrome de Timothy pueden estar asociados a ciertos desórdenes neurológicos y contribuir con la patología del autismo y otras enfermedades psiquiátricas como la esquizofrenia y los trastornos bipolares, especialmente porque las catecolaminas cumplen un rol importante en el comportamiento social.


Referencia:

ResearchBlogging.orgPaşca, S., Portmann, T., Voineagu, I., Yazawa, M., Shcheglovitov, A., Paşca, A., Cord, B., Palmer, T., Chikahisa, S., Nishino, S., Bernstein, J., Hallmayer, J., Geschwind, D., & Dolmetsch, R. (2011). Using iPSC-derived neurons to uncover cellular phenotypes associated with Timothy syndrome Nature Medicine DOI: 10.1038/nm.2576

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