14 octubre, 2011

Los microARNs y su contribución a la evolución del cerebro humano

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A nivel genético, los humanos y los simios somos muy parecidos, tanto así que con los chimpancés compartimos el 96% de nuestro genoma. Este porcentaje asciende a un 99% si sólo consideramos el 1.5% del genoma que codifica para algún tipo de proteína (ADN codificante). Prácticamente, la tercera parte de nuestros genes son idénticos y una típica proteína humana difiere tan sólo en dos aminoácidos a su par en el chimpancé, de las cuales la mayoría son neutras —un aminoácido es reemplazado por otro con propiedades químicas similares que no llega a afectar la función de la proteína.

Todos estos datos indican que la mayor parte de las diferencias genéticas entre humanos y simios se encuentra a nivel del ADN que no llega a formar proteínas (ADN no codificante). Este ADN se caracteriza por poseer las secuencias encargadas de regular la expresión de los genes, tales como: los ARN de interferencia, los microARNs o los riboswitches.

Sin embargo, a pesar de la alta similaridad genética que hay entre humanos y chimpancés, a nivel fenotípico somos muy diferentes, especialmente en nuestras habilidades cognitivas, por ejemplo: el lenguaje articulado o el uso y desarrollo de herramientas. Los científicos suelen preguntarse ¿cómo han evolucionado esta habilidades en un periodo de tiempo relativamente corto —entre 6 y 7 millones de años?.

Como acabamos de mencionar, las diferencias se encuentran principalmente a nivel del ADN no codificante. Las mutaciones en las regiones reguladoras de los genes generan cambios en los niveles de expresión de determinadas proteínas que afectan el comportamiento de un determinado tejido. En estudios previos, los científicos compararon y observaron grandes diferencias en la expresión de determinados factores de transcripción tanto en el hígado como en el cerebro. Un sólo factor de transcripción puede regular la expresión de muchos genes de manera coordinada, así que cualquier cambio a este nivel podría ser una de las explicaciones para la rápida evolución de los humanos.

En un nuevo estudio publicado en PLoS Genetics, un grupo de investigadores chinos liderados por Hai Yang Hu del Instituto para las Ciencias Biológicas de Shanghái, bajo la asesoría del reconocido genetista Svante Pääbo del Instituto Max Planck de Alemania, han estudiado la expresión de pequeñas secuencias de ARN reguladoras —los microARNs (miARN)— y han comparado su efecto sobre la expresión genética en los cerebros de humanos, chimpancés y macacos, con el fin de  determinar su contribución a la evolución de la capacidad cognitiva humana.

Los miARNs son pequeñas secuencias de ARN compuestas por 21 a 23 nucleótidos con la capacidad de regular la expresión genética a nivel del ARN mensajero (ARNm). Los miARNs se unen a secuencias complementarias en el ARNm, formando una doble hebra que activa la función de un complejo enzimático conocido como RISC (complejo silenciador inducido por ARN), el cual se encarga de degradar al ARNm, inhibiendo así la expresión del gen codificado por él.

miRNA

Hu y sus colaboradores analizaron los miARNs expresados en dos regiones cerebrales distintas: la corteza prefrontal y el cerebelo; a partir de muestras obtenidas del Banco de Tejidos de la Universidad de Maryland. De los 325 miARNs presentes tanto en los humanos como en los chimpancés, el 11% de ellos se expresaban de manera distinta. Este porcentaje fue mayor al comparar los miARNs de los humanos y los macacos (31%). Se identificaron además 13 miARNs que eran específicos del linaje humano y 8 del linaje de los chimpancés.

Si bien Hu y sus colegas demostraron que hay miARNs que no se expresan de la misma manera en los cerebros de humanos y chimpancés, faltaba determinar qué efecto tenían de estas diferencias sobre la función cerebral. Para responder a esta pregunta, los investigadores analizaron la expresión de los genes regulados por estos miARNs en el cerebro. Hu et al. observaron que entre un 2% y 4% de los ARN mensajeros y un 4% y 6% de las proteínas de la corteza prefrontal del cerebro de los humanos no se expresaban de la misma manera que en los chimpancés.

La expresión de un gen involucra dos pasos: la transcripción (paso de ADN a ARN mensajero) y la traducción (paso de ARN mensajero a proteína). Como los miARNs regulan la expresión de los genes después de la transcripción, las cantidades de ARN mensajero y de proteínas se verán afectadas por ellos. Además, es incorrecto pensar que los miARNs sólo se encargan de bloquear la expresión de un determinado gen, éstos también pueden promover la expresión de otros genes de manera indirecta, por ejemplo, bloqueando la expresión de proteínas represoras o de enzimas que forman parte de rutas metabólicas antagónicas.

Finalmente, los científicos se enfocaron en el estudio de 5 de los 13 miARNs específicos del linaje evolutivo humano: miR-184, miR-487a, miR-383, miR-34c-5p y miR-299-3p. Lo primero que saltó a la vista fue que los genes regulados por estos miARNs estaban involucrados en la activación de diversas funciones neuronales, por ejemplo: la transducción de señales, la transmisión sináptica y la proliferación y diferenciación de las neuronas. Los datos fueron corroborados cuando se introdujeron estos miARNs en líneas celulares derivadas del neuroblastoma humano (un tipo de tejido nervioso cancerígeno) y se observó un incremento en la expresión de los genes predichos.

Estos resultados sugieren que los cambios en la expresión de los miARNs en la corteza prefrontal del cerebro, una región que controla funciones cognitivas sumamente complejas, tales como: el pensamiento abstracto y la planificación, ha provocado cambios significativos en la expresión de proteínas involucradas con el desarrollo neuronal, contribuyendo así con el desarrollo de funciones cognitivas más sofisticadas con respecto a nuestros parientes evolutivos más cercanos —los chimpancés.


Referencia:

ResearchBlogging.orgHu, H., Guo, S., Xi, J., Yan, Z., Fu, N., Zhang, X., Menzel, C., Liang, H., Yang, H., Zhao, M., Zeng, R., Chen, W., Pääbo, S., & Khaitovich, P. (2011). MicroRNA Expression and Regulation in Human, Chimpanzee, and Macaque Brains PLoS Genetics, 7 (10) DOI: 10.1371/journal.pgen.1002327

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