20 septiembre, 2011

Se identifican las señales que activan el desarrollo de las conexiones nerviosas

Las dendritas son como los tentáculos de las neuronas, encargadas de establecer las conexiones con otras neuronas a fin recibir y transmitir las señales y estímulos desde los tejidos hacia el cerebro, y viceversa. Sin embargo, a pesar de su importancia para el desarrollo del sistema nervioso, se sabe muy poco o nada sobre los mecanismos fisiológicos y moleculares implicados en su formación. En un artículo publicado hoy en PLoS Biology, un grupo de investigadores del Instituto Cerebral de Queensland han revelado el rol que cumplen dos moléculas complementarias —LIN-44 y LIN-17— en el desarrollo de las dendritas.

dendritic_formation

Las dendritas son estructuras celulares complejas que se proyectan y ramifican desde la ‘cabeza’ una neurona hacia los ‘pies’ de otra. Su principal función es recibir los estímulos del ambiente o del entorno celular y transmitirlos a otras neuronas a través del axón. En otras palabras, son las encargadas de establecer las conexiones nerviosas (sinapsis). Sin embargo, debido a su complejidad y a la variedad de sus formas, los científicos no han podido entender de qué manera se desarrollan y qué factores están involucrados en ello.

Los primeros trabajos se enfocaron en los factores de desarrollo de los axones, los cuales son más conocidos. Estos factores demostraron tener un efecto opuesto en el desarrollo de las dendritas. Recientemente, se han encontrado unas moléculas altamente conservadas y que están muy relacionadas con el desarrollo del sistema nervioso, tales como: las moléculas señalizadoras Wnt y los receptores Frizzled.

En las ratas, las moléculas Wnt promueven la arborización de las dendritas, mientras que en la mosca de la fruta promueven el reordenamiento de las ramas de las dendritas. En los nemátodos, la proteína LIN-44 (miembro de la familia de las Wnt) regula la polaridad neuronal, la formación de las conexiones neuronales, la orientación y desarrollo de los terminales del axón; es por esta razón que es muy probable que también estén involucrados en las primeras etapas del desarrollo de las dendritas. El efecto de LIN-44 se da a través de su receptor LIN-17 (miembro de los receptores Frizzled).

Para estudiar el efecto de este ligando y su receptor en el desarrollo de las dendritas, la Dra. Leonie Kirszenblat y sus colaboradores del Instituto Cerebral de Queensland usaron las neuronas sensoriales de oxígeno conocidas como PQR. Estas neuronas se caracterizan por ser únicas en cada nemátodo, desarrollarse una vez que eclosionan de los huevos y se convierten en larvas y tener sólo un axón y una dendrita, facilitando así el trabajo.

Cuando los investigadores mutaron el gen lin-44, la dendrita de las neuronas PQR tuvieron serios problemas de desarrollo, siendo más pequeña de lo normal, muchas veces estaba ausente y en otras se extraviaba en su camino hacia el axón de otra neurona. Sin embargo, la LIN-44 no se expresaba propiamente en las neuronas PQR.

Kirszenblat et al. observaron que este factor se expresaba en las células de la cola de los nemátodos, cerca a la localización final de la dendrita. Esto sugería que LIN-44 actúa como una señal atractiva que dirige el crecimiento de la dendrita hacia esa región. Para demostrar esta hipótesis, los investigadores expresaron el LIN-44 en otras regiones diferentes del nemátodo (Fig. A, verde) y observaron que la dendrita siempre crecía hacia la dirección donde se encontraba el factor (Fig. B).

LIN-44

Los investigadores también demostraron que para un correcto desarrollo de la dendrita, LIN-44 debía expresarse durante el desarrollo embrionario. Cuando Kirszenblat y sus colegas extirparon las células de la cola de la larva del nemátodo (productoras de LIN-44), la dendrita de la neurona PQR no se vio afectada, mientras que cuando se inactivaba el gen lin-44 durante el desarrollo embrionario del nemátodo, la dendrita tenía el mismo problema de desarrollo que el observado en los mutantes. Por otro lado, cuando a las larvas mutantes se les reactivaba el gen lin-44 antes de que salgan del huevo, la dendrita se desarrollaba correctamente.

neuron_conectionFinalmente quedaba por analizar la forma cómo las neurona PQR detectaba la presencia de LIN-44. Los investigadores sabían que LIN-17 era la molécula receptora de LIN-44, así que la mutaron para ver que ocurría. Como era de esperarse, los nemátodos con el gen lin-17 mutante mostraban los mismos defectos que los mutantes para el gen lin-44. Además, Kirszenblat y sus colaboradores observaron que LIN-44 se expresaba en la membrana de la neurona PQR, lo que indicaría que la interacción de ligando LIN-44 y su receptor LIN-17, guía la formación de la dendrita. También encontraron que el factor EGL-20 (miembro de la familia de las Wnt) tenía un efecto similar a LIN-44.

Este trabajo es muy importante ya que nos permite conocer una parte del intrincado mecanismo de formación de las redes neuronales. Sus implicancias dentro de las neurociencias son muchas, sobre todo si se pretende restaurar aquellas conexiones nerviosas que fallan en las personas con problemas de vista, oído o habla, o en aquellas personas con lesiones en la columna vertebral como producto de un accidente, a través del uso de las células madre.


Referencia:

ResearchBlogging.org Kirszenblat, L., Pattabiraman, D., & Hilliard, M. (2011). LIN-44/Wnt Directs Dendrite Outgrowth through LIN-17/Frizzled in C. elegans Neurons PLoS Biology, 9 (9) DOI: 10.1371/journal.pbio.1001157

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