21 septiembre, 2011

Controversia sobre la proteína que prolonga la vida

Uno de los grandes anhelos de la humanidad desde tiempos muy remotos es encontrar la forma de prolongar su esperanza de vida. En el pasado se creía en el “agua de la eterna juventud”, ahora los científicos buscan los “genes de la eterna juventud”.  Las sirtuinas fueron los candidatos más fuertes por muchos años ya que se demostró que prolongaban la vida de levaduras, moscas de la fruta y nemátodos hasta en un 50%. Sin embargo, muchos investigadores creen que este tipo de estudios tienden a confundir el efecto de un gen con el efecto de muchos genes que actúan de forma coordinada dentro de un organismo. El día de hoy, han aparecido dos estudios en Nature que ahondan más la controversia sobre este tema. Por un lado, se demuestra un efecto significativo en condiciones especiales mientras que por el otro se descarta cualquier tipo de relación entre las sirtuinas y la esperanza de vida.

sirtuin

Muchos investigadores han dedicado gran parte de su carrera a encontrar genes y mecanismos biológicos relacionados con la vejez para modificarlos y prolongar la esperanza de vida de las personas. Uno de estos mecanismos se basa en la restricción calórica, la cual ha demostrado prolongar la vida de muchos organismos diferentes. Otros ven la clave en los telómeros y en el estrés oxidativo de las mitocondrias. Y desde hace 10 años, en las sirtuinas.

Toda esta historia de las sirtuinas empezó en el año 2001, cuando dos investigadores del Instituto Tecnológico de Massachusetts (MIT) descubrieron que la sobreexpresión del gen que codifica para las sirtuinas (SIR2) prolongaban la vida de las levaduras (Saccharomyces cerevisiae), nemátodos (Caenorhabditis elegans) y moscas de la fruta (Drosophila melanogaster) hasta en un 50%. Se especulaba por ese entonces que la restricción calórica promovía la expresión del gen Sir2 y que moléculas como el resveratrol también tenían este mismo efecto. Y como era de esperarse, de este descubrimiento se anclaron varias empresas farmacéuticas para promocionar productos a base de activadores de las sirtuinas para el rejuvenecimiento de la piel.

Sin embargo, estudios más recientes han puesto en jaque el efecto de la restricción calórica y el resveratrol sobre las sirtuinas. Es más, otros estudios no han encontrado relación significativa entre la sobreexpresión de las sirtuinas y la esperanza de vida, porque en este tipo de estudios se suele confundir el efecto de un gen con el efecto de la dotación genética de un organismo sobre la vejez. En otras palabras, puede ser que haya otros genes involucrados con la prolongación de la esperanza de vida, pero sus efectos se ven enmascarados por la sobreexpresión de un gen, el cual podría no tener nada que ver con el efecto observado.

Con el fin de dar una respuesta definitiva a esta interrogante, un grupo de investigadores liderados por Camilla Burnett y el Dr. David Gems de la Escuela Universitaria de Londres, analizaron el efecto de las sirtuinas sobre la vejez en el nemátodo y la mosca de la fruta usando líneas transgénicas.

En el primer experimento, desarrollaron un nemátodo transgénico que sobreexpresaba el gen Sir-2.1 —gen homólogo a Sir2 de las levaduras— al cual llamaron LG100. Como era de esperarse, este nemátodo vivió mucho más que el nemátodo silvestre (WT). Pero cuando Burnett et al. cruzaron 5 veces consecutivas al nemátodo LG100 con el WT, su esperanza de vida se redujo sin afectar sus niveles de sirtuinas. Por otro lado, los investigadores observaron que en los nemátodos LG100, un gen llamado Dyf se encontraba mutado. Ellos creían que tal vez Dyf mutante era el responsable de la mayor longevidad de estos nemátodos. Los resultados mostraron que los nemátodos con el gen Dyf mutante vivían más a pesar de que los niveles de sirtuinas eran similares al de los nemátodos WT. Lo mismo ocurrió con los nemátodos LG100 a los que le inactivaron el gen Sir-2.1 usando un ARN silenciador.

Este mismo experimento fue repetido en la mosca de la fruta. En este caso desarrollaron moscas transgénicas que sobreexpresaban el gen dSir2 —homólogo al Sir2 de levaduras y al Sir-2.1 de nemátodos. Esta mosca transgénica vivía más que las moscas silvestres. Sin embargo, tal como en el experimento anterior, cuando las cruzaron con otras moscas normales, la esperanza de vida se reducía manteniendo los niveles de sirtuinas similares a las del grupo control.

Todos estos resultados han tomado en cuenta la constitución genética de los organismos en estudio e indicarían que la sobreexpresión del gen Sir2 no es suficiente para prolongar la esperanza de vida de los nemátodos. [Curiosidad: Esta es una de las pocas veces que Nature publica un artículo con resultados negativos].

Sin embargo, los mismos investigadores que empezaron con esta historia en el 2001, han publicado una comunicación breve donde explican el por qué de sus resultados de aquel entonces. Resulta que durante el procedimiento de desarrollo del nemátodo transgénico se generó una mutación en el gen Dyf (el que acabamos de ver un par de párrafos atrás). Debido a esta mutación, la esperanza de vida se prolongaba hasta en un 50% en los nemátodos. Cuando Tissenbaum y Guarente quitaron esta mutación a los nemátodos LG100, la esperanza de vida aún se prolongaba pero sólo en un 10 a 14%, mucho menos a lo reportado en el 2001.

Sin embargo, como vimos en el experimento de Burnett et al. la prolongación de la esperanza de vida por efecto del Dyf mutante no está relacionado con Sir2, pero cuando se analiza al revés, o sea, Sir2 con Dyf normal como lo hicieron Viswanathan y Guarente sí parece haber una cierta correlación. Estos datos contradictorios pero válidos generan más controversia, pero de lo que se puede estar seguro es que ni la restricción calórica ni el resveratrol influyen en la prolongación de la esperanza de vida a través de las sirtuinas.


Referencias:

ResearchBlogging.orgTissenbaum, H., & Guarente, L. (2001). Increased dosage of a sir-2 gene extends lifespan in Caenorhabditis elegans Nature, 410 (6825), 227-230 DOI: 10.1038/35065638

Viswanathan, M., & Guarente, L. (2011). Regulation of Caenorhabditis elegans lifespan by sir-2.1 transgenes Nature, 477 (7365) DOI: 10.1038/nature10440

Burnett, C., Valentini, S., Cabreiro, F., Goss, M., Somogyvári, M., Piper, M., Hoddinott, M., Sutphin, G., Leko, V., McElwee, J., Vazquez-Manrique, R., Orfila, A., Ackerman, D., Au, C., Vinti, G., Riesen, M., Howard, K., Neri, C., Bedalov, A., Kaeberlein, M., Sőti, C., Partridge, L., & Gems, D. (2011). Absence of effects of Sir2 overexpression on lifespan in C. elegans and Drosophila Nature, 477 (7365), 482-485 DOI: 10.1038/nature10296

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