22 agosto, 2011

La IL-37 protege al ratón de la colitis

La colitis es un tipo de inflamación intestinal que afecta a miles de personas en el mundo. La principal causa de esta enfermedad es un desequilibrio en la respuesta inmune generada por diversos factores ambientales, tales como las infecciones, la dieta y el estrés —aún no se sabe exactamente cómo se origina. Para casos graves de colitis como la ulcerosa o la enfermedad de Crohn no existe tratamiento más que la extirpación del colón. Según un artículo publicado hoy en PNAS, un grupo de investigadores liderados por el Dr. Eóin McNameehan han descubierto que un tipo de citoquina poco conocido llamado IL-37 (Interleucina-37) tiene la capacidad de proteger a los ratones de la colitis dando esperanzas para un posible tratamiento para esta enfermedad.

colitis

La colitis no es más que la inflamación del colon debido a un desbalance en la expresión de los componentes del sistema inmune, el cual provoca fuertes dolores abdominales, pérdida del apetito, reducción del peso y, en casos más severos, diarreas sangrantes y posible desarrollo de un cáncer de colon. Los tratamientos se basan en el uso de corticosteroides (supresores del sistema inmune), pero en los casos más severos la única forma de tratar la enfermedad es mediante la extirpación del colon poniéndoles una prótesis en su reemplazo.

Como en todo proceso inflamatorio, las citoquinas juegan un rol muy importante en el desarrollo de la enfermedad. Es por esta razón que muchos investigadores se están enfocando en la manipulación de ciertas citoquinas anti-inflamatorias (Ej.: IL-6, IL-10 o IL-11) para poder controlarla. Recientemente se ha descubierto una citoquina llamada IL-37, la cual pertenece a la familia de las IL-1 y que en estudios in vitro ha demostrado tener un potente efecto anti-inflamatorio.

Para determinar si la IL-37 puede reducir la colitis, McNameehan y sus colaboradores diseñaron ratones transgénicos que expresaban la versión humana de esta citoquina (hIL-37tg). Luego, a estos ratones los sometieron a un tratamiento con Sulfato de Dextrano Sódico (DSS) para inducirles la colitis.

colonLos resultados fueron bastante alentadores. Los ratones transgénicos no mostraron síntomas físicos de la enfermedad a diferencia de los ratones silvestres (WT) quienes perdieron el 12% de su peso corporal y mostraron una reducción significativa de la longitud del colon a los 7 días de haber sido sometidos al tratamiento con el DSS. Al hacer los estudios histológicos, los ratones silvestres mostraron una infiltración excesiva de leucocitos en el tejido del colon —una característica muy común de la colitis — mientras que los ratones transgénicos mostraban un tejido más íntegro, sin signos de edemas ni hiperplasia.

McNameehan et al. también observaron que la expresión de la IL-37 en los  ratones transgénicos se daba una vez que empezaban a mostrarse los primeros signos de la colitis (del 3° al 5° día de haberse iniciado el tratamiento con DSS). Dicha expresión era siete veces mayor a los valores normales, demostrando así el papel de la IL-37 en el control de la inflamación del colon.

Los investigadores observaron que la IL-37 reducía la expresión de las citoquinas pro-inflamatorias  como la TNF y la IL-1β; mientras que aumentaba la expresión de la citoquina anti-inflamatoria IL-10. Entonces, ¿es posible que finalmente sea la IL-10 la responsable de la protección contra la colitis?. La respuesta es no porque a pesar que los investigadores bloquearon la función de la IL-10 usando un anticuerpo específico (Anti IL-10), la capacidad protectora de la IL-37 en los ratones transgénicos siguió siendo la misma.

No hay dudas que esta citoquina puede tener un potencial uso en el tratamiento de la colitis. Sin embargo, debido a que la acción de las IL-37 se da dentro de las células, se debe desarrollar una estrategia de transporte y entrega de la citoquina al interior de la célula. Se podría usar la terapia génica para insertar el gen en las células del colon, lamentablemente las técnicas de transformación genética de células humanos in situ aún no son eficientes ni seguras.

Para dar una solución a este problema, los investigadores hicieron un experimento más en el cual demostraron que aquellos ratones que recibieron un trasplante de médula ósea con células transformadas genéticamente para llevar consigo el gen de la IL-37, pudieron controlar la colitis de manera eficiente.

Entonces, si algún día se quisiera tratar la colitis usando esta citoquina, bastaría con extraer las células de la médula ósea del paciente, insertarles el gen de la IL-37 activa de manera sencilla mediante técnicas de transformación genética in vitro, cultivarlas hasta tener un buen número de células y finalmente reintroducirlas en la médula ósea del paciente, para que las células hematopoyéticas que después se convertirán en leucocitos, expresen la citoquina y la transporten al colon, reduciendo así la inflamación.

Sin embargo, aún falta mucho para lograr ese objetivo, ya que la fisiología humana es mucho más compleja que la del ratón. Por otro lado, aún no se sabe exactamente como actúa la IL-37, tal vez existen otros factores que no se han tomado en cuenta o han pasado desapercibidos.


ResearchBlogging.orgMcNamee, E., Masterson, J., Jedlicka, P., McManus, M., Grenz, A., Collins, C., Nold, M., Nold-Petry, C., Bufler, P., Dinarello, C., & Rivera-Nieves, J. (2011). Interleukin 37 expression protects mice from colitis Proceedings of the National Academy of Sciences DOI: 10.1073/pnas.1111982108

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