07 julio, 2011

Cuando los antioxidantes promueven el cáncer

Hemos comentado muchas veces que las Especies Reactivas del Oxígeno (ROS, por sus siglas en inglés) están involucrados con el envejecimiento y con el desarrollo del cáncer. Esto se debe a que los ROS son altamente reactivos, por lo tanto, son capaces de dañar el ADN generando mutaciones. Por suerte existen los antioxidantes, quienes son los encargados de atrapar los ROS y mantenerlos en niveles que no generen daño alguno. Sin embargo, un grupo internacional de investigadores liderados por la Dra. Gina DeNicola del Instituto de Investigaciones de Cambridge revelaron que el factor de transcripción encargado de activar los genes que nos protegen de los ROS, también puede favorecer el desarrollo de ciertos tumores según un artículo publicado ayer en Nature.

(c) EquinoxGraphics.net

Normalmente, cuando las células son sometidas a un estrés fisiológico o sufren de algún tipo de daño genético, se activan una serie de genes y factores de transcripción que, de manera coordinada, regulan el funcionamiento de la célula, deteniendo su ciclo celular, reparando los daños o llevándolas a la muerte a fin de evitar que el daño se transfiera a las células hija. Sin embargo, las células cancerosas, gracias a la presencia de ciertos tipos de mutaciones (mutaciones oncogénicas), tienen la capacidad de superar este mecanismo de respuesta, cambiando su metabolismo y empezando a dividirse de manera descontrolada, aún en ambientes con bajos niveles de nutrientes y oxígeno.

Este estado de desregulación viene acompañado por la generación de sustancias potencialmente tóxicas como los ROS. Si bien los ROS son perjudiciales para las células sanas, paradójicamente no lo son para las células cancerosas, es más, ayudan al tumor a desarrollarse, por ejemplo, generando nuevas mutaciones oncogénicas, activando las respuestas inflamatorias y estabilizando el factor inducible de hipoxia (HIP) —un regulador clave del metabolismo energético. Así que sería lógico pensar que controlando los niveles de ROS podríamos reducir el riesgo de desarrollar un cáncer.

Los niveles de ROS están controlados principalmente por un factor de transcripción llamado NRF2 y su respectiva proteína represora conocida como KEAP1. Cuando los niveles de ROS son perjudiciales para la célula, NRF2 activa una serie de genes involucrados con las vías metabólicas de síntesis de antioxidantes, los cuales atrapan los ROS y los inactivan. Bajo condiciones normales, la proteína represora KEAP1 promueve la degradación de la NRF2. De esta manera, el sistema NRF2-KEAP1 regula la expresión de al menos 100 genes involucrados en la protección celular.

En el 2009, Hayes & McMahon encontraron que ciertos pacientes con cáncer de pulmón, cabeza, cuello y vesícula, presentaban mutaciones somáticas que afectaban la interacción NRF2-KEAP1, promoviendo la estabilización de la NRF2 y, por lo tanto, su efecto citoproptector. Lo que pasa es que las células cancerosas también son perjudicadas por los altos niveles de ROS, así que ésta debe mantenerse por debajo de un umbral. Para que esto suceda, deben existir concentraciones basales de NRF2 que permitan activar la síntesis de antioxidantes para protegerlas. Es por esta razón que la NRF2 podría promover el desarrollo de tumores.

En el presente estudio, DeNicola et al. demostraron que no sólo la mutaciones en NRF2-KEAP1 promovían la síntesis de los antioxidantes. Haciendo estudios en fibroblastos de ratones, los investigadores encontraron que la expresión de los oncogenes Kras, Braf y Myc incrementaban considerablemente los niveles de expresión de NRF2, promoviendo la protección de las células tumorales contra los ROS.

La proteína K-Ras regulaba los niveles de expresión de NRF2 mediante la vía de señalización Mek-Erk-Jun reduciendo los niveles de ROS dentro de los fibroblastos. Los investigadores además demostraron que K-Ras estaba involucrado en los primeros estadíos del cáncer pancreático de ratones. Además, las proteínas B-Raf y c-Myc contribuían al desarrollo del cáncer de pulmón.

NRF2

Estos resultados indican que el mecanismo de respuesta ante los ROS se activan en las fases tempranas del desarrollo de ciertos tumores y que este mecanismo, que es mediado por el factor de transcripción NRF2, se activa por una vía alterna en la cual intervienen los oncogenes Kras, Braf y Myc. Cuando se inactivaba la NRF2 en las células cancerosas, los niveles de ROS aumentaban y se activaban mecanismos similares a la senescencia de las células sanas, inhibiendo el desarrollo de los tumores. Este efecto era revertido cuando las células cancerosas eran tratadas con antioxidantes.

Esto no quiere decir que los antioxidantes sean malos, sino que en ciertos casos pueden favorecer al desarrollo de tumores. Recordemos también que este estudio ha sido hecho en ratones, aunque como un buen modelo biológico es posible que en humanos tenga el mismo efecto. Ahora falta determinar los mecanismos de acción de la NRF2 en estas células cancerosas para así poder desarrollar estrategias que las bloqueen.


Referencias:

ResearchBlogging.orgDeNicola, G., Karreth, F., Humpton, T., Gopinathan, A., Wei, C., Frese, K., Mangal, D., Yu, K., Yeo, C., Calhoun, E., Scrimieri, F., Winter, J., Hruban, R., Iacobuzio-Donahue, C., Kern, S., Blair, I., & Tuveson, D. (2011). Oncogene-induced Nrf2 transcription promotes ROS detoxification and tumorigenesis Nature, 475 (7354), 106-109 DOI: 10.1038/nature10189

Perera, R., & Bardeesy, N. (2011). Cancer: When antioxidants are bad Nature, 475 (7354), 43-44 DOI: 10.1038/475043a

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