06 junio, 2011

Se identifican mutaciones asociadas a la leucemia linfocítica crónica

La leucemia linfocítica crónica (LLC) es un tipo de cáncer de sangre que se caracteriza por un aumento incontrolado de linfocitos B anormales, los cuales se diseminan por la sangre, los nódulos linfáticos y hasta puede alcanzar a otros órganos. Debido a que el conteo de linfocitos B normales disminuye, el sistema inmunitario se ve completamente afectado. Un grupo internacional de investigadores liderados por el Dr. Xose Puente de la Universidad de Oviedo, han encontrado una serie de mutaciones asociadas a la LLC según un artículo [Open Access] publicado ayer en Nature.

LLC

La LLC se caracteriza por ser de dos tipos dependiendo si los genes de las inmunoglobulinas (IGMV) están mutadas o no. Puente et al. primero tomaron cuatro muestras de células de pacientes con LLC—dos de cada tipo— y secuenciaron todo su genoma a través del Consorcio Internacional del Genoma del Cáncer identificando alrededor de 1000 mutaciones somáticas, el cual es un número mucho más bajo comparado con otros carcinomas.

De todas estas mutaciones, 46 de ellas cambiaban la secuencia proteica de 45 genes, los cuales no habían sido asociados a la LLC previamente. Estas nuevas mutaciones captaron el interés de los investigadores. De estos 45 genes, se analizaron 26 a profundidad, ya que estos llegaban a expresarse a ARN mensajero, por lo tanto, su probabilidad de tener algún efecto biológico es mayor.

Los investigadores analizaron estas 26 mutaciones en muestras de sangre de 169 pacientes, tanto con la LLC-IGMV mutada, como no mutada. Los resultados mostraron que habían 4 genes que presentaban las mutaciones de manera recurrente: notch1, xpo 1, myd88 y klhl6. Los dos primeros estaban asociados principalmente con el tipo LLC-IGMV no mutados, mientras que los dos últimos estaban asociadas con el tipo LLC-IGMV mutado.

notch1 está asociado a la difusión de las células B de los linfomas ya que posee una isoforma de la proteína NOTCH1 defectuosa pero mucho más estable, además esta relacionado con la expresión diferencial de 23 de los 45 genes mutados.

La mutación en myd88 también se encuentra asociada a otras neoplasias linfoides. Este gen participa en la expresión de las interleucina-1 (IL-1) y los receptores tipo Toll (TLR). Estas dos proteínas están directamente relacionados con la respuesta inmune. La mutación del gen myd88 provoca un incremento entre 5 y 150 veces más de receptores antagonistas a IL-1, IL-6 y quimiocinas. También hay una alta producción de citocinas lo que genera un secuestro de macrófagos y linfocitos T por parte de las células B cancerosas, promoviendo su supervivencia. Por otro lado, la expresión de los TLR también promueve la proliferación celular y las protege de la apoptosis (muerte celular programada). Si bien la LLC afecta a personas de edad avanzada, la mutación myd88 está asociada a casos de pacientes más jóvenes.

La exportina-1 es la encargada del transporte de proteínas y ARN mensajero desde el núcleo hacia el citoplasma. Al estar mutada, este proceso se ve afectado y la célula pierde su capacidad de generar los anticuerpos, deteriorando el sistema inmunitario.

Finalmente la mutación del gen klhl6 está involucrado con la maduración de los lifocitos B en los centros germinales (lugar donde se producen los linfocitos B y los anticuerpos). Este mutante también afecta al funcionamiento del sistema inmunitario.

Todos estos genes mutados generan un microambiente ideal para que las células B anormales se desarrollen y diseminen, así que los investigadores piensan que serían buenos candidatos para el desarrollo de exámenes genéticos que permitan detectarlos a tiempo. Sin embargo, la frecuencia de estas mutaciones en los pacientes con CLL no es tan alta, 12.2, 2.9, 2.4 y 1.8% para notch1, myd88, xpo1 y klhl6, respectivamente. Esta baja frecuencia no ayudaría mucho para el desarrollo de test genéticos ya que no se presentan en la mayoría de los casos.


Referencia:

ResearchBlogging.orgXose S. Puente, & et al. (2011). Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia Nature DOI: 10.1038/nature10113

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