11 junio, 2011

La respuesta inmunitaria hacia los gusanos es diferente que hacia las bacterias

La principal característica de un proceso inflamatorio es la acumulación de las células inmunitarias en la zona afectada por una herida o infección. Esta acumulación se da gracias a la captura de las células precursoras de los macrófagos —granulocitos y monocitos— directamente desde la sangre. Sin embargo, en una infección helmíntica (gusanos) el proceso inflamatorio se da por una vía alterna según un artículo publicado ayer en Science.

(c)2003. Nature Inmunology

La clave de todo proceso inflamatorio en respuesta a una herida o infección es la captura de los granulocitos y monocitos directamente desde la sangre que, a través de una serie de señales bioquímicas, empezarán a diferenciarse en macrófagos y/o células dendríticas. Estas células tienen la capacidad de fagocitar a cualquier agente extraño que haya entrado en nuestro organismo. Sin embargo, este modelo conocido como inflamación tipo 1, sólo se en infecciones bacterianas y  heridas.

Las infecciones helmínticas y las alergias se caracterizan por la captura de otro tipo de leucocitos, tales como: los eosinófilos, los basófilos, los linfocitos T CD4+ y los linfocitos T tipo 2 (Th2); los cuales se caracterizan por la producción de Interleucina-4 (IL-4), la cual tiene un efecto antiinflamatorio. A pesar de ello, también se produce una acumulación de macrófagos, tal como en el modelo anterior. Entonces, en la inflamación tipo 2 tenemos una paradoja… ¿cómo hace una molécula antiinflamatoria para producir una respuesta inflamatoria?

Lo que pasa es que estos macrófagos se activan por un mecanismo alternativo guiado por la IL-4 e IL-13. Para investigar mejor cómo se da este tipo de respuesta inflamatoria, un grupo de investigadores liderados por el Dr. Stephen J. Jenkins de la Universidad de Edimburgo, infectaron ratones con gusanos parasitarios y evaluaron la respuesta de los macrófagos bajo distintas condiciones.

Jenkins et al. separaron a los ratones en dos grupos. A un grupo le inyectaron una dosis de tioglicolato (sustancia que promueve la captura de macrófagos) y al otro grupo los infectaron con un gusano parásito humano llamado Litomosoides sigmodontis. El grupo que recibió la dosis de tioglicolato empezó a capturar rápidamente neutrófilos y monocitos, aumentando rápidamente los niveles de F4/80 (una proteína de membrana exclusiva de los macrófagos) para el tercer día. Sin embargo, a pesar que los ratones infectados con el gusano capturaron muy pocos neutrófilos y monocitos, sus niveles de F4/80 eran bastante altos para el sexto día. Estos resultados indicaban que posiblemente los macrófagos se estaban produciendo en el mismo lugar de la infección (in situ).

Para corroborar estos resultados, los investigadores usaron unos liposomas cargados de clodronato (sustancia que bloquea la infiltración de macrófagos). Esta sustancia fue inyectada tanto a los ratones que recibieron tioglicolato como lo que fueron infectados con los gusanos. Los resultados mostraron que los ratones que recibieron el tioglicolato vieron reducido enormemente sus niveles de F4/80, cosa que era de esperarse por que se inhibió la captura de neutrófilos y monocitos. En cambio, en los ratones infectados con gusanos los niveles de F4/80 se mantuvieron similares al experimento anterior. De esta manera se demostraba que había una producción de macrófagos in situ.

Lo que los investigadores no entendía era cómo se proliferaban los macrófagos sin la presencia de sus células precursoras (monocitos). Tal vez los mismos macrófagos que habitan ahí se dividían. Pero esto no era muy probable ya que a medida que una célula se diferencia y se especializa más, su capacidad proliferativa se reduce al mínimo.

Los investigadores observaron que en los ratones infectados con los gusanos, el 17% de los macrófagos expresaban la proteína Ki67. Esta proteína es usada como un marcador de proliferación celular pero generalmente se encuentra activa durante el desarrollo embrionario. Además, el 1% de los macrófagos se encontraban en la fase S del ciclo celular (etapa donde el ADN se replica). El efecto era más notorio a los 10 días, donde los porcentajes subían a 38 y 6% respectivamente. En cambio, en los ratones inyectados con tioglicolato menos del 2% de sus macrófagos expresaban la Ki67 y el 0.2% se encontraba en la fase S del ciclo celular.

Pero, ¿que factor activaba la Ki67? Los investigadores observaron que los ratones que no expresaban la IL-4 no mostraban proliferación de los macrófagos. Dicho proliferación se restauraba cuando se los inyectaba con dosis de IL-4 exógeno.

Finalmente, para demostrar que había una proliferación de macrófagos in situ, los investigadores usaron ratones cuyas médulas óseas fueron trasplantadas de otros ratones, de esta manera, todas las células sanguíneas de estos ratones serían originadas por la médula ósea del donante, así que su carga genética será diferente a las células originales del ratón receptor (quimerismo).

Cuando analizaron el origen de los macrófagos en los ratones que recibieron el trasplante y además fueron infectados por gusanos, se observó que sólo el 3% de sus macrófagos pertenecían al donante; mientras que en los ratones que recibieron tioglicolato, el valor ascendía a 25 a 30%. Así que los ratones infectados proliferaban los macrófagos presentes en el lugar de la infección y no necesitaban la captura de las células precursoras.

Esto sin dudas es una gran ventaja ya que habrá una acumulación de macrófagos mucho más rápida y eficiente, algo muy importante cuando se quiere contrarrestar las infecciones por macroparásitos. Además, mantener circulando por la sangre a los precursores, demanda un mayor gasto de energía. Así que este descubrimiento podría ser usado con fines terapéuticos simplemente inyectando, en regiones específicas, dosis de IL-4.


Referencia:

ResearchBlogging.orgJenkins, S., Ruckerl, D., Cook, P., Jones, L., Finkelman, F., van Rooijen, N., MacDonald, A., & Allen, J. (2011). Local Macrophage Proliferation, Rather than Recruitment from the Blood, Is a Signature of TH2 Inflammation Science, 332 (6035), 1284-1288 DOI: 10.1126/science.1204351

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