29 junio, 2011

Análisis genómico completo del cáncer de ovario no revela nada nuevo

El cáncer de ovario, el segundo cáncer más frecuente en mujeres menores de 30 años, es una de las neoplasias más difíciles de detectar en sus primeras etapas y cuando es detectado en sus etapas avanzadas, la quimioterapia genera una reincidencia de tumores resistentes al agente terapéutico en el 25% de los pacientes y sólo la tercera parte de estos pacientes logran vivir al menos cinco años más. Ante la falta de tratamientos efectivos contra este cáncer, Científicos del Proyecto Atlas del Genoma del Cáncer han realizado un estudio genómico completo de muestras de tumores de pacientes con la versión más agresiva de este cáncer, a fin de detectar mutaciones asociadas al desarrollo de esta enfermedad. Los resultados fueron publicados hoy en Nature.

cancer-ovario

Los investigadores analizaron la expresión de los ARN mensajeros (ARNm), los micro ARNs (miARNs), las variaciones del número de copias de ADN (CNV) y las metilaciones del ADN de muestras de tumores de ovario de 489 pacientes [Los datos pueden verlos aquí]. Además se hizo un análisis de los exones —regiones del ADN que llegan a expresarse a proteína— de 316 de las 489 muestras. Todas estas secuencias fueron comparadas con aquellas obtenidas de células normales para determinar en que regiones habían mutado.

En total se encontraron más de 19,000 mutaciones (~61 por tumor). Usando un par de herramientas bioinformáticas, los investigadores encontraron un total de nueve genes mutados asociados al desarrollo del cáncer de ovario, donde tres de ellos se presentaban en un buen porcentaje de los pacientes: la mutación del gen tp53 estaba presente en el 96% de los casos (en 303 de las 316 muestras) y la mutación en los genes brca1 y brca2 se presentaban en el 9% y 8% de los casos, respectivamente. Los otros seis genes asociados al cáncer de ovario tenían un porcentaje más bajo de incidencia (2 – 6%), los cuales son: rb1, nf1, fat3, csmd3, gabra6 y cdk12.

Los investigadores encontraron un alto grado de metilación en al menos 168 genes presentes en los tumores. Cuando un gen se encuentra hipermetilados, su nivel expresión se reduce considerablemente, y muchas veces el gen llega a ser silenciado. El equipo encontró que, por ejemplo, el gen brca1  se encontraba hipermetilado en el 11.5% de los casos.

En cuanto a la influencia de las mutaciones, las diferencias en el número de copias de ADN y las hipermetilaciones sobre las vías metabólicas, los investigadores encontraron que dos de ellas, la RB1 y la PI3K/RAS —ambas encargadas del control del crecimiento, proliferación y supervivencia de las células— no estaban reguladas correctamente en el 67% y 45% de los casos, respectivamente. La vía de señalización NOTCH también se encontraba alterada en el 22% de los casos. Por otro lado, el factor de transcripción que regula la expresión de FOXM1 —la molécula del año 2010— se encontraba alterada en el 87% de los casos. Todas estas proteínas están envueltas en los mecanismos de proliferación celular, esto quiere decir que si se encuentran alteradas, las células se dividirán sin control formando un tumor.

A pesar que el presente estudio encontró una enorme variación estructural de los genomas de los tumores (hipermetilaciones), incluyendo grandes diferencias en el número de copias de ADN de al menos 30 genes, de los cuales 23 se encontraban presentes en el 50% de los tumores; todos los genes mutados encontrados ya han sido reportados previamente, así que no provee de nuevos datos donde seguir investigando.


Referencia:

ResearchBlogging.orgThe Cancer Genome Atlas Research Network (2011). Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma Nature, 474 (7353), 609-615 DOI: 10.1038/nature10166

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