26 mayo, 2011

Transformación directa de una célula de la piel en una neurona

Las transformaciones son muy comunes en nuestros días. Empezando por aquellas ‘mujeres que se sienten atrapadas en el cuerpo de un hombre’ y optan por el cambio de sexo. Si bien la operación es compleja, la cirugía plástica ha avanzado tanto que uno ya no puede distinguir —a simple vista y en la noche— a una mujer de uno que se volvió mujer. Pero, si hablamos a nivel celular, la cosa se complica aún mucho más.

El transformar una célula diferenciada en otra completamente diferente, conocido también como la transdiferenciación, es uno de los temas de investigación más importantes dentro de la biología celular y la medicina regenerativa de nuestros días. Dominar la transdiferenciación nos permitiría prescindir de las células madre embrionarias (ESC), cuyo uso se encuentra inmiscuido en un dilema ético, actualmente. Por otro lado, podríamos superar los problemas que traen consigo las células madre inducidas a pluripotencia (iPSC), quienes muchas veces pierden su capacidad de regenerar cualquier tejido y otras veces pueden generar tumores [Para ampliar esta información, leer mi artículo al respecto en Ciencias.pe].

Científicos norteamericanos, liderados por el Dr. Marius Wernig de la Escuela de Medicina de la Universidad de Stanford, han logrado transformar directamente células de la piel en un neuronas usando sólo cuatro factores de transcripción según reportaron hoy en Nature.

neuron-GFP

Los investigadores fueron inspirados por un artículo publicado el año pasado por Vierbuchen et al. en el cual reportaban haber conseguido transformar células del fibroblasto de ratones en neuronas, a través del uso de tres factores de transcripción —Ascl1, Brn2 (también conocido como Pou3f2) y Myt1l. Estas neuronas inducidas (iN) expresaban muchas de las proteínas específicas de las neuronas, generaban impulsos eléctricos (potencial de acción) y formaban conexiones neuronales (sinapsis) funcionales. En otras palabras, eran unas neuronas por donde se las mire.

En el presente estudio, el estudiante de post-doctorado Zhiping P. Pang usó los mismos factores de transcripción descritos por Vierbuchen (factores BAM), pero esta vez lo aplicó a las células madre embrionarias humanas (hESC). Pang y sus colaboradores demostraron que los mismos factores de transcripción usados en ratones funcionaban también en humanos, logrando obtener las neuronas inducidas a partir de las hESC. Además, observaron que a las 24 horas de haber sido inducidas, las células ya empezaban a expresar ciertas proteínas específicas de las neuronas, a los 3 días ya adquirían la forma y a los 6 días ya generaban impulsos eléctricos. Similares resultados se obtuvieron cuando repitieron el proceso en iPSC humanas (hiPSC).

Ahora, el siguiente paso era ver si este proceso podía ser aplicado en células ya diferenciadas. Para ello, Pang et al. usaron células del fibroblasto humano fetal y post-natal, a las cuales le aplicaron los factores BAM. Sin embargo, a los 10 días de la inducción, las células mostraban la morfología de una neurona inmadura, lo cual era extraño ya que en las hESC y las hiPSC, la diferenciación completa se obtuvo a la semana. Entonces, los investigadores llegaron a la conclusión que necesitaban de algo más para lograr la transdiferenciación de la célula del fibroblasto a la neurona.

Fue así que los investigadores probaron 20 factores de transcripción más en busca de aquel que favorecía el desarrollo de las neuronas en combinación con los factores BAM. Gracias a este experimento, Pang et al. encontraron que el factor que faltaba era NeuroD1. Para confirmar este resultado, Pang repitió el experimento, pero esta vez usando los tres factores de transcripción iniciales junto a NeuroD1. Dos semanas después, las células inducidas ya adquirían la morfología de una neurona. De 4 a 5 semanas después, las iN ya empezaban a formar neurofilamentos. Por otro lado, un análisis al mes de haber sido inducidas mostraba que las iN expresaban las principales proteínas, receptores y factores de transcripción de una neurona diferenciada. También observaron que las iN generaban impulsos eléctricos y sinapsis funcionales.

neuronas-diferenciadas

Como el proceso funcionó tanto en células del fibroblasto fetal (menos maduras) como en post-natal (más maduras), los investigadores se preguntaron si otro tipo de células más diferenciadas también podrían ser reprogramadas y transdiferenciadas a neuronas. Para ello usaron células del fibroblasto de la piel de un niño de 11 años y también observaron que éstas lograban transformarse en neuronas inducidas, con todas las propiedades descritas en las iN de los experimentos anteriores.

La diferencia encontrada con las iN de ratones fue que las iN humanas requieren de más tiempo para establecer las conexiones neuronales y la actividad sináptica. Sin embargo, el principal problema del trabajo fue que sólo del 2 al 4% de las células del fibroblasto tratadas se transdiferenciaron en neuronas, lo que quiere decir que por ahora el rendimiento y eficiencia del proceso es muy bajo. Pero, de mejorarse la técnica y aumentar este porcentaje, la solución a ciertas enfermedades cerebrales (neurodegenerativas) como el Alzheimer o el Parkinson, estarían a la vuelta de la esquina.

Por otro lado, si lo vemos a corto plazo, este método nos ayudaría a entender como se desarrolla nuestro intricado sistema nervioso y como se generan cada una de las conexiones neuronales.


Referencia:

ResearchBlogging.orgPang, Z., Yang, N., Vierbuchen, T., Ostermeier, A., Fuentes, D., Yang, T., Citri, A., Sebastiano, V., Marro, S., Südhof, T., & Wernig, M. (2011). Induction of human neuronal cells by defined transcription factors Nature DOI: 10.1038/nature10202

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