19 marzo, 2011

Una hormona femenina ayuda al espermatozoide a cumplir con su misión

No creo que sea fácil ser un espermatozoide. Simplemente, por el hecho de hacer un exhaustivo viaje desde la base del útero —donde es depositado durante el coito— hasta una de las trompas de Falopio, para poder fecundar al óvulo. El viaje esta lleno de obstáculos y, antes de poder entrar al óvulo, debe atravesar el cumulus ooforus, una delgada capa protectora compuesta de células granulosas y una matriz gelatinosa.

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Por suerte, los espermatozoides reciben una ayuda inesperada. Las células que revisten el óvulo liberan progesterona, una hormona sexual femenina, la cual tiene la capacidad de inducir un movimiento frenético ondulatorio en la cola del espermatozoide, dándoles el impulso final para poder atravesar el cumulus ooforus y fertilizar el huevo. Pero, no se sabe exactamente como interactúa la progesterona con la cola del espermatozoide. Dos estudios publicados el esta semana en Nature nos dan la respuesta a esta interrogante. Además, estos descubrimientos podrán ser usados para el desarrollo de nuevos anticonceptivos.

Las células del cumulus ooforus sintetizan activamente la progesterona, alcanzando concentraciones sumamente elevadas. Hace unos 20 años, se reportó por primera vez la relación entre la progesterona y el ingreso de los iones de Calcio (Ca2+) a los espermatozoides. Además, los investigadores descubrieron que era sólo la progesterona y no otra hormona esteroidea la que tenía este efecto. Entonces, pudieron deducir que la progesterona podría jugar un papel importante en los eventos que dirigen la fertilización del óvulo.

Unos años después, se descubrió que la progesterona era responsable de movimientos asimétricos y frenéticos de la cola del espermatozoide, dándoles la fuerza necesaria para penetrar al óvulo. Por otro lado, el espermatozoide respondía ante la presencia de la progesterona de manera instantánea. Este tipo de respuestas instantáneas se da mediante vías de señalización celular que involucran la presencia de receptores ubicados en la superficie de la membrana celular. Sin embargo, este tipo de acción no es común en las hormonas esteroideas.

Las hormonas esteroideas tienen dos formas de realizar su acción: a través de la unión a receptores intracelulares ubicados en el núcleo, que permiten controlar la expresión de determinados genes; y a través de la unión a receptores no genómicos, posiblemente ubicados en la membrana celular, que controlan el funcionamiento de los canales iónicos, receptores acoplados a la proteína-G y vías de señalización que involucran proteínas kinasas. Pero, la forma como permiten el ingreso de Ca2+ a los espermatozoides, escapaba de todo modelo que trataba de caracterizarlo. Se debía tratar de una proteína exclusiva del espermatozoide que aún no había sido descubierta.

En el 2001, por fin se tuvo la respuesta a este misterio. Dos grupos de investigadores reportaron el descubrimiento de un canal catiónico permeable a  Ca2+ al cual llamaron CatSper. Los investigadores observaron que muchos ratones machos y hombres que eran infértiles tenían mutaciones asociadas al gen que codifica a CatSper. Los resultados fueron confirmados cuando se observó que los ratones a los cuales se les había quitado el gen para CatSper eran estériles.

Ahora, investigadores alemanes y estadounidenses usaron una novedosa técnica basada en unos diminutos electrodos, que es usada para medir el flujo de iones a través de la membrana celular de las neuronas, para medir el flujo de Ca+2 al interior de los espermatozoides. Usando esta técnica, los investigadores observaron que es un incremento en la alcalinidad del citoplasma la que activa los canales de Ca2+ permitiendo el ingreso de estos iones al interior de la cola del espermatozoide. Además, elucidaron el mecanismo de acción de la progesterona, cuyo efecto es similar al de la alcalinidad del citoplasma.

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Pero, ¿cómo se puede distinguir entre el efecto del pH y de la progesterona? Los mecanismos biofísicos de ambos procesos son indiferenciables. Para ello, Lisho et al. usaron esperma proveniente de la eyaculación de un hombre, posiblemente de un miembro del equipo de investigación, y le hicieron dos pruebas. En la primera, sometieron a los espermatozoides a un pH ligeramente alcalino (~7.35) usando para ello Hidróxido de Cesio (CsOH). Los investigadores observaron un incremento en el flujo de Ca2+ hacia el citoplasma (Figura 2 a y b, líneas azules). Pero, cuando sometieron a los espermatozoides a una solución de 500nM de progesterona, el flujo de Ca2+ se incrementó considerablemente (Figura 2 a y b, líneas rojas). De esta manera se concluyó que el efecto del pH y de la hormona actúan de manera sinérgica para promover el ingreso de Ca2+ al interior del flagelo para que puedan adquirir un movimiento más frenético y puedan fertilizar el óvulo. Extrañamente, en los ratones no se observaba ese efecto y el flujo de Ca2+ siempre era el mismo, en presencia o no de progesterona (Figura 2 c).

flagelo

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Por otro lado, se probaron otras hormonas esteroideas para ver si tenían el mismo efecto. Por ejemplo, el estradiol, otra hormona sexual femenina, no tenía el mismo efecto que la progesterona, lo que indicaría que el canal CatSper es específico a un tipo de hormona que es liberado cerca del óvulo. Sin embargo, muchas prostaglandinas, si tenían el mismo efecto que la progesterona.

Pero, ¿que pasaría si inhibimos la función de la progesterona en CatSper? ¿se podría usar como un método anticonceptivo, tal vez uno de emergencia como la “pastilla del día siguiente”? Fue así que Strunker et al. midieron las concentraciones intracelulares de Ca2+ después de haber sido sometidos a compuestos que bloquean el canal CatSper.

Los investigadores usaron bloqueadores de canales de Calcio del tipo-T llamado NNC 55-0396 y otro llamado Mibefradil. Ambos compuestos reducían los niveles de Ca2+ intracelular a pesar de la presencia de la progesterona. Esto indicaría que los problemas de infertilidad masculina podrían deberse a la insensibilidad a la progesterona por parte de los espermatozoides. Aunque la otra posibilidad es que se deba a que los óvulos no producen suficiente progesterona como para que el espermatozoide pueda obtener el impulso necesario para entrar al huevo.

NNC55-0296

Además, Strunker et al. también determinaron que el mecanismo de acción de la progesterona no involucra la presencia del AMP cíclico ni de enzimas kinasa —moléculas que forman parte de muchos mecanismos de transducción de señales. La acción de la progesterona se da directamente sobre el canal CatSper, seguro esta proteína debe tener un lugar específico donde pueda unirse la hormona para que puede ejercer su efecto.

Sin dudas estos dos artículos nos han presentado grandes avances para entender como se da el proceso de fertilización del óvulo. Por otro lado, estos descubrimientos pueden ser usados para el desarrollo de nuevos fármacos anticonceptivos ya que los actuales se basan en hormonas, las cuales pueden causar efectos secundarios tales como la ganancia de peso, y no creo que alguna mujer desee eso. La acción de estos nuevos anticonceptivos sería el bloqueo de los canales CatSper evitando que el espermatozoide pueda atravesar el cumulos ooforus y fertilice el óvulo.


Referencias:

ResearchBlogging.orgPublicover S, & Barratt C (2011). Reproductive biology: Progesterone's gateway into sperm. Nature, 471 (7338), 313-4 PMID: 21412330

Strünker, T., Goodwin, N., Brenker, C., Kashikar, N., Weyand, I., Seifert, R., & Kaupp, U. (2011). The CatSper channel mediates progesterone-induced Ca2+ influx in human sperm Nature, 471 (7338), 382-386 DOI: 10.1038/nature09769

Lishko, P., Botchkina, I., & Kirichok, Y. (2011). Progesterone activates the principal Ca2+ channel of human sperm Nature, 471 (7338), 387-391 DOI: 10.1038/nature09767

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