01 marzo, 2011

Ratas son rescatadas del alcoholismo mediante terapia génica

drunkrat

Esta es una buena noticia para muchas personas, especialmente para aquellas que les gusta beber grandes cantidades de alochol. Resulta que investigadores de la Escuela de Medicina de la Universidad de Maryland, lideraros por el Dr. Juan Liu, lograron reducir el gusto por el alcohol —en ratas diseñadas para ser todas unas borrachas— mediante el uso de la terapia génica, según reportaron el día de ayer en PNAS.

En términos científicos, la borrachera está definida como el consumo excesivo de alcohol en un corto periodo de tiempo, alcanzando niveles supeiores a 0.08g de alcohol en 100ml de sangre [>0.08g%] en un periodo de 2 horas. Sin dudas es un problema muy generalizado en el mundo, sobre todo en países como el nuestro donde el consumo de alcohol por persona es superior al promedio mundial.

Muchos estudios han demostrado que los receptores de un neurotransmisor conocido como GABA (ácido gamma-aminobutírico) está involucrado en el gusto excesivo por el alcohol. El receptor GABA tiene dos sub-unidades (α1 y α2). La sub-unidad α1 se encuentra en grandes concentraciones en el pálido ventral, un región del cerebro relacionado con el sistema de recompensa. Cuando se quitó esta sub-unidad en los ratones, su preferencia por el alcohol se redujo considerablemente. Sin embargo, en humanos la cosa es diferente. Según estudios previos, es la sub-unidad α2 el que está relacionado con la dependencia del alcohol, por tener un rol importante en la ansiedad y la impulsividad.

Por otro lado, el núcleo central de la amígdala ha sido implicado en la neuroadaptación temprana al consumo excesivo de alcohol. A diferencia del pálido ventral, el núcleo central de la amígdala es rica en sub-unidades α2 del receptor GABA, por lo tanto sería un buen blanco para el desarrollo de moléculas supresoras o bloqueadoras para reducir la ingesta de alcohol en personas borrachas.

Fue así que Liu et al. usaron ratas borrachas para ver si el uso de ARN silenciadores (ARNsi) que inhiben la expresión de los genes de las sub-unidades α1 y α2 podrían reducir su gusto por el alcohol. Cuando insertaron el ARNsi para la sub-unidad α2 en el núcleo central de la amígdala de los ratones borrachos, estos redujeron considerablemente su gusto por el alcohol hasta por dos semanas, siendo mayor el efecto a los 3-6 días. La inhibición de la expresión de la sub-unidad α2 redujo en un 65% la concentración de receptores GABA en esta parte del cerebro. Pero, cuando usaron el ARNsi para la sub-unidad α1 en el núcleo central de la amígdala, no se observó reducción alguna en la ingesta de alcohol en las ratas.

Por otro lado, si se observó una reducción en la ingesta de alcohol cuando se insertó el ARNsi para la sub-unidad α1 en el pálido ventral, sugiriendo que el gusto por el alcohol se da a través de diferentes mecanismos en cada región del cerebro, dependiendo de la concentración de uno u otro receptor GABA.

Liu et al. también observaron que cuando se usaba un ARNsi para el receptor del tipo Toll 4 (TLR4) en el núcleo de la amígdala central, había una considerable reducción en la ingesta de alcohol en la ratas. Esto indica que la inhibición en la ingesta del alcohol se da por una vía relacionada con TLR4, la cual es activada vía la sub-unidad α2 del receptor GABA. GABA podría estimular a TLR4 directamente (como ligando) o indirectamente a través de las quimiocinas y citocinas.

Si funciona de la misma manera en humanos, la inhibición del gen TLR4 en el núcleo central de la amígdala podría ser la mejor estrategia para reducir la ingesta de alcohol en las personas que son muy borrachas. Sin embargo, aún quedan unas cuantas preguntas por responder, una de ellas es por qué sólo funciona en el núcleo central de la amígdala y no en otras regiones del cerebro. Lo que quedó claro es que la tecnología del ARN de silenciamiento es una estrategia eficaz y segura, al menos en ratas.


Referencia:

ResearchBlogging.orgJuan Liu, Andrew R. Yang, Timothy Kelly, Adam Puche, Chioma Esoga, Harry L. June, Jr., Ahmed Elnabawi, Istvan Merchenthaler, Werner Sieghart, Harry L. June, Sr., & Laure Aurelian (2011). Binge alcohol drinking is associated with GABAA α2-regulated Toll-like receptor 4 (TLR4) expression in the central amygdala PNAS : 10.1073/pnas.1019020108

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