12 marzo, 2011

Nanodiamantes mejoran la eficacia de la quimioterapia

La quimioterapia es la forma de tratamiento más usado para combatir el cáncer. La quimio consiste en inyectar al paciente unas sustancias químicas que controlan y reducen la proliferación de las células cancerosas, atacando las moléculas y señales involucradas en la división celular. Sin embargo, uno de los grandes problemas de la quimioterapia es la aparición de ciertas células cancerosas resistentes a los agentes terapéuticos, que sobreviven y empiezan a proliferarse, reduciendo así la efectividad y eficiencia del tratamiento. Por otro lado, si bien la célula cancerosa adquiere resistencia para un tipo de agente terapéutico, también puede presentar —indirectamente— resistencia contra otros fármacos (resistencia cruzada).

Es por esta razón que del total de pacientes con cáncer metastásico en los cuales ha fallado la quimioterapia, el 90% se debe a la resistencia a los medicamentos quimioterapéuticos. Fue así que científicos norteamericanos, liderados por el Dr. Edward Chow de la UC San Francisco, han desarrollado una novedosa tecnología basada en nanopartículas de diamante (nanodiamantes) que permite distribuir eficientemente el fármaco, mejorando la respuesta en tumores resistentes según reportaron esta semana en Science Translational Medicine.

NDX

Las células cancerosas desarrollan diferentes mecanismos de resistencia a los quimioterapéuticos. Por ejemplo, podrían alterar —a través de mutaciones— la proteína objetivo del fármaco, aumentar su capacidad de reparar el ADN, modificar sus enzimas para que le permitan degradar el fármaco, capturar el fármaco intracelularmente en estructuras especializadas (vesículas lisosomales).

Sin embargo, el mecanismo más común de defensa es la excreción del fármaco a través del sistema de transporte tipo ABC. En células normales, este sistema de transporte cumple una gran variedad de funciones, tales como, la regulación de la permeabilidad en las células nerviosas y la eliminación de toxinas en las células hepáticas, renales y del tracto gastrointestinal. En las células cancerosas, el transportador ABC elimina los quimioterapéuticos hasta alcanzar concentraciones no tóxicas dentro de la célula. Cuando se han usado inhibidores del transportador ABC junto a los quimioterapéuticos, se ha observado un ligero incremento en su efectividad.

En el presente estudio, Chow  et al. evaluaron la eficiencia de un quimioterapéutico, la doxorubicina (Dox), el cual fue unido a nanodiamantes (ND) de 2 a 8nm de diámetro para ser transportados a las células cancerosas. Las propiedades químicas de los ND son muy útiles para su uso clínico, entre ellas tenemos: su alta biocompatibilidad, baja toxicidad y su gran versatilidad para cargar diferentes agentes terapéuticos. Los ND fueron sometidos a un tratamiento con NaOH (Hidróxido de Sodio) para que pudieran capturar las moléculas de Dox, formando complejos de 80nm de diámetro al cual llamaron ND-Dox (NDX).

Antes de empezar a realizar las pruebas, Chow et al. estudiaron la toxicidad de los ND en ratones, para ello midieron los niveles de interleucina-6 (IL-6) —una biomolécula que se expresa ante la presencia de algún tipo de inflamación— a diferentes concentraciones de ND. Tampoco observaron aumento en los niveles de alanina aminotransferasa (ALT) en suero, lo cual indicaría que no hay daño hepático. A nivel histológico, tampoco se observó daño alguno. Todos estos resultados sugieren que el uso de ND sería seguro en los humanos.

También marcaron los ND con una molécula emisora de radiación infrarroja llamada XenoFluorTM para determinar la distribución de los ND en el cuerpo, el tiempo de retención en la sangre y el tiempo que tarda en ser eliminado completamente del cuerpo. Los resultados mostraron que la retención de los ND en sangre aumento 10 veces —de 0.83 a 8.43 horas— y que en menos de 10 días todo los ND ya habían sido eliminados.

MDCK-MDRLuego, analizaron la retención de los NDX en células MDCK, las cuales sobre-expresaban una proteína transportadora humana del tipo ABC (MDR1). Esta proteína MDR1 tiene un efecto directo en la eliminación de quimioterapéuticos de las células cancerosas. Entonces, al comparar los niveles intracelulares de Dox en células que recibieron el fármaco libre (control) y vía los ND, estas últimas presentaron un mayor grado de retención después de 4 horas, lo cual indicaría que los nanodiamantes permiten que el fármaco quede retenido dentro de la célula más tiempo, mejorando su eficiencia y efectividad para tratar las células cancerosas.

Ahora que sabían que la droga era retenida mejor en las células cuando se usaban los ND, Chow et al. investigaron su efecto terapéutico en dos líneas celulares cancerosas: LT2-Myc,  derivada del tumor hepático de ratón; y 4T1, obtenida del cáncer de mama del ratón, la cual tiene una gran resistencia a la doxirubicina. Los resultados mostraron un incremento significativo en la muerte de las células cancerosas cuando se usó los NDX comparado con el uso de Dox libre.

Por otro lado, los investigadores también probaron los NDX junto a un compuesto llamado verapamilo, el cual es un inhibidor de proteínas de transporte tipo ABC como la glicoproteína-P, la cual está involucrada directamente con la eliminación de los quimioterapéuticos. Cuando se usó la Dox con el verapamilo, la eficacia del fármaco aumento considerablemente; sin embargo, cuando se usó el verapamilo junto al NDX, no hubo diferencias significativas comparados con el NDX solo. Esto indica que los NDX son insensibles a la presencia de transportadores del tipo ABC, y por esta razón se acumulan mejor dentro de las células cancerosas.

NDX_action

También se hicieron estudios a largo plazo en los ratones. Cuando se daban dosis semanales de NDX a ratones con cáncer, 21 días después de iniciado el tratamiento, los ratones mostraron una más alta tasa de supervivencia y reducción de los tumores comparados con los ratones que sólo recibieron Dox.

NDX_dosis

A pesar que el mecanismo exacto de cómo las NDX permiten un mayor grado de retención del agente terapéutico en la célula se desconoce, gracias al uso de los ND se ha podido aumentar la concentración interna y permanencia (tiempo de exposición) del fármaco en las células cancerosas, aumentando su efectividad y eficiencia. Al parecer el fármaco unido a los ND son más difíciles de eliminar vía los transportadores del tipo ABC.

Ahora queda analizar la eficiencia de los ND unidos a otros quimioterapéuticos como el paclitaxel (Taxol®) o la 10-hidroxicamptotecina, los cuales son ampliamente usados en el tratamiento del cáncer. Si también mejoran su eficacia en células cancerosas resistentes, podríamos tener una mejor línea de defensa ante esta grave enfermedad.

Por otro lado, existen otros mecanismos que también mejoran la eficacia de los quimioterapéuticos en células cancerosas resistentes. Uno de ellos es el uso de un polimersoma, que son vesículas sintéticas que consisten en bloques de copolímeros —uno basado en un óxido de etileno y otro en un óxido de propileno— al cual también le han unido a la Dox, demostrando una gran mejora en la actividad antitumoral. También tenemos otras moléculas usadas para distribuir eficientemente los fármacos, tales como, los liposomas terapéuticos, nanopartículas poliméricas, nanocápsulas lipídicas, micelas, entre otras.


Referencias:

ResearchBlogging.orgMerkel, T., & DeSimone, J. (2011). Dodging Drug-Resistant Cancer with Diamonds Science Translational Medicine, 3 (73), 73-73 DOI: 10.1126/scitranslmed.3002137

Chow, E., Zhang, X., Chen, M., Lam, R., Robinson, E., Huang, H., Schaffer, D., Osawa, E., Goga, A., & Ho, D. (2011). Nanodiamond Therapeutic Delivery Agents Mediate Enhanced Chemoresistant Tumor Treatment Science Translational Medicine, 3 (73), 73-73 DOI: 10.1126/scitranslmed.3001713

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