04 febrero, 2011

Se revela la diferencia sustancial entre las células madre embrionarias y las pluripotente inducidas

En el blog hemos hablado muchos sobre las células madre (aquí, aquí y aquí). Algo que nunca dejo de mencionar cuando hablo sobre este tema es que hay dos tipos de células madre: las obtenidas del blastocisto, conocidas como las células madre embrionarias (ES); y las obtenidas a partir de células somáticas que han sido reprogramadas para volverlas indiferenciadas, conocidas como células madre pluripotente inducidas (iPS).

Las iPS surgieron debido al problema ético que generó el uso de las ES, ya que para obtener estas últimas debía matarse al embrión, el cual es considerado como un ser humano. Las iPS tienen la ventaja de poder ser obtenidas a partir de cualquier célula de nuestro cuerpo, a las cuales se les inserta ciertos factores de transcripción que permitan reprogramar su desarrollo y así volverse nuevamente células indiferenciadas capaces de convertirse en cualquier tipo de célula.

Sin embargo, a pesar que las dos son células madre, las iPS tienen la desventaja de no poder diferenciarse en cualquier tipo de célula y su capacidad de regeneración es más limitada comparado con las ES. Las diferencias entre estos dos tipos de células madre no es genético ya que poseen el mismo genoma; entonces, ¿por qué se comportan de manera diferente? Científicos estadounidenses encontraron la respuesta a esta interrogante, los resultados de su investigación fueron publicados el miércoles en Nature.

Estudios previos ya habían demostrado la presencia de pequeñas diferencias a nivel de la estructura de la cromatina (disposición del ADN en los cromosomas) y la expresión de ciertos genes, pero no lograban explicar por completo las diferencias entre los dos tipos de células madre. Entonces, las diferencias deberían tener un origen epigenético. Fue así que Lister et al. analizaron los patrones de metilación del ADN de diferentes líneas de ES, iPS y células somáticas que dieron origen a las iPS.

metilacionAl hacer la comparación de los ‘metilomas’, los investigadores observaron que las ES y las iPS tenían patrones de metilación bastante similares, pero no las células somáticas. Las metilaciones se dan en las citosinas (C), especialmente de las regiones ricas en repeticiones citosina-guanina (islas CG), pero también se pueden encontrar metilaciones en otras regiones no-CG, como las CH (H= Adenina, Citosina o Timina). Sin embargo, en las células somáticas fue casi nula la presencia de metilaciones en CH a diferencia de las células madre. Por otro lado, en las células somáticas se encontraron regiones parcialmente metiladas (RPM), las cuales son completamente metiladas una vez la célula es reprogramada en iPS.

Al comparar los patrones de metilación entre las ES y las iPS encontraron ~1200 regiones que eran metiladas de diferente manera (DMRs: differentially methylated regions). Estas regiones DMRs estaban ubicadas cerca a los promotores de los genes o dentro de las regiones iniciadoras de la transcripción, lo que indicaban que estaban bastante relacionadas con la inactivación de ciertos genes.

Otra importante observación que hicieron los investigadores fue que habían islas CG que no eran correctamente metiladas cuando se reprogramaban las células somáticas en iPS. A estas regiones se les denominaron como ‘memoria somática’. O sea, habían regiones que mantenían el estado de metilación de la célula de donde provenían. Por otro lado, el 94% de las regiones DMR hipermetiladas de las células somáticas eran hipometiladas cuando eran reprogramadas a iPS, pero sólo el 84% de las regiones DMR hipermetiladas en ES eran también hipermetiladas en iPS. Este 16% de diferencia entre las ES y las iPS se encontraban asociadas con ciertos genes, los cuales serían expresados de manera diferentes en cada tipo de célula madre.

Muchas de estas islas GC que no eran metiladas correctamente eran constantes en diferentes líneas celulares de iPS, lo que indicaría que son estas regiones las responsables de las diferencias entre las ES y las iPS. Además, estas regiones eran transmitidas a los diferentes tipos celulares que se diferenciarán de las iPS (memoria somática).

Por otro lado, las regiones no-CG también tenían un patrón de metilación similar en las ES y las iPS, pero a diferencia de las islas CG, estas regiones tenían tamaños sumamente grandes (1 – 4.8Mb).  En las iPS, estas regiones no-CG están hipometiladas, a diferencia de las ES y se encuentran cerca a los centrómeros y telómeros. Los investigadores creen que la falla en la metilación de las regiones no-CG en las iPS se debe a modificaciones particulares de las histonas (proteínas encargadas de empaquetar el ADN en los cromosomas). Estas modificaciones en la heterocromatina provocaban que estas regiones no-CG se resistan a la idea de ser metiladas para adquirir un estado similar al embrionario, manteniendo su configuración somática después de haber sido inducidas a pluripotencia.

Al comparar la expresión de los genes asociados a estas regiones no-CG en los dos tipos de células madre, los científicos observaron que 33 de 50 genes eran expresados dos veces menos en iPS que en ES. Así que estas regiones juegan un papel importante en la disrupción de la expresión de ciertos genes en las iPS.

Finalmente, como para resumir, las diferencias fundamentales entre estos dos tipos de células madre se encuentra a nivel epigenético. Los genes son los mismos, pero los patrones de metilación, los cuales están envueltos en la estructura de la cromatina, pueden llegar a alterar la expresión de determinados genes, los cuales afectarán la diferenciación de las células iPS y su capacidad regenerativa. Estos genes que son expresados diferencialmente entre las ES y las iPS podrían servir como marcadores moleculares para determinar si nuestro trabajo de reprogramación fue eficiente o no.

Referencia:

ResearchBlogging.orgLister, R., Pelizzola, M., Kida, Y., Hawkins, R., Nery, J., Hon, G., Antosiewicz-Bourget, J., O’Malley, R., Castanon, R., Klugman, S., Downes, M., Yu, R., Stewart, R., Ren, B., Thomson, J., Evans, R., & Ecker, J. (2011). Hotspots of aberrant epigenomic reprogramming in human induced pluripotent stem cells Nature DOI: 10.1038/nature09798

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