16 enero, 2011

Un microARN envuelto en el control del cáncer de próstata

Cuando uno llega a la edad de 40 debe empezar a preocuparse por la salud y funcionamiento de su próstata, y es que el cáncer de próstata es el segundo más frecuente en los varones de nuestro país. De sólo ponerme a pensar en los síntomas, tal como diría el Dr. Chapatin, “ya me dio cosas”. El problema es que las primeras etapas del desarrollo de cáncer de próstata son asintomáticos, y recién se siente las dificultades, dolor y sangrado al orinar cuando está ya avanzado, llegando a ser mortal. Los tratamientos van desde la quimio y radioterapia, hasta la remoción de la próstata mediante una cirugía.

Sin embargo, científicos del Departamento de Carcinogénesis Molecular de la Universidad de Texas, liderados por el Dr. Can Liu, encontraron que un microARN puede inhibir la diseminación del cáncer de próstata a través de la supresión de una proteína comúnmente encontrada en la superficie de las células madre cancerosas. Su trabajo fue publicado hoy en la revista Nature Medicine.

Para recordar un poco, los microARNs (miARN) son pequeñas secuencias de ARN que varían entre 21 y 25 nucleótidos y son capaces de inhibir la expresión de muchos genes a nivel del ARN mensajero. Muchos estudios han revelado que los miARNS funcionan como supresores tumorales y reguladores de oncogenes, ya que mutaciones o fallas en su expresión están relacionados con el desarrollo de varios tipos de cánceres humanos.

Por otro lado, las Células Madre Cancerosas (CMC) —también conocidas como Celulas Iniciadoras de Tumor— debido a su capacidad de autoregenerarse, recrean la heterogeneidad celular de los tumores parentales y son más resistentes que los otros tipos de células cancerosas a los tratamientos con agentes terapéuticos, son las principales responsables de las recurrencias de los tumores y de la metástasis (diseminación de las células cancerosas hacia otros tejidos). Estas capacidades son más frecuentes en las CMC que tienen una proteína específica de superficie de membrana llamada CD44.

Así que Liu et al. hicieron un análisis de los miARNs que se expresaban tanto en las CMC con CD44 (CD44+) y en las CMC sin CD44 (CD44-), presentes en ratones modelos con cáncer de próstata, y encontraron que los niveles de expresión de un miARN llamado miR-34a en CD44+ era menor al 3% que los niveles de expresión en CD44-. Esto quiere decir que miR-34a regula la expresión de la proteína de superficie CD44 y cuando los niveles de miR-34a son menores el cáncer de próstata será más agresivo. Estos resultados obtenidos de animales modelos fueron corroborados mediante el análisis de 18 muestras de pacientes con cáncer de próstata. Los niveles de expresión de los miR-34a en las CD44+ fueron sólo entre el ~25-70% de los niveles en las CD44-.

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b) Nivel de expresión de miR-34a en 4 muestras de animales modelos y c) Nivel de expresión de miR-34a en muestras de 18 pacientes con cáncer de próstata.

La expresión de miR-34a esta regulado por la p53, uno de los principales factores de transcripción de la célula que regula su buen funcionamiento a varios niveles (división celular, reparación del ADN, entrada en senescencia, apoptosis, etc.). Entonces, miR-34a debe estar envuelto en alguno de estos procesos. Cuando los investigadores insertaron miR-34a a ratones con cáncer de próstata, el tamaño de sus tumores se redujo a menos de la mitad que el tamaño de los tumores de los ratones que no recibieron el tratamiento con miR-34a. Por el contrario, cuando se insertó un represor de miR-34a a una CD44- los tumores generados fueron más grandes que en las CD44- control. Estos resultados son bastante alentadores porque demuestran la función de miR-34a en el desarrollo de los tumores y la eficacia de un tratamiento usando miARNs.

Por otro lado, muchas de las características de las CMC como son la capacidad de autoregeneración, crecimiento clonal y formación de esferas celulares, fueron suprimidas cuando se incrementó la expresión de miR-34a en las líneas celulares del cáncer de próstata.

Cuando se hizo un tratamiento con miR-34a sintético y fue administrado vía intravenosa a ratones con cáncer de próstata, se redujo el peso de un tipo de tumor en un 50%. Además, la diseminación de las células cancerosas a otros tejidos como los pulmones fue reducida y la supervivencia de los animales aumentó considerablemente.

Finalmente, otro tipo de tratamiento fue probado usando un tipo de ARN llamado ARN de pequeña horquilla (shRNA) que se une al ARN mensajero de CD44, formando una especie de bucle que inhibe su expresión. Este tratamiento también funcionó reduciendo la diseminación de la célula cancerosa y el tamaño de los tumores, al igual que el uso de los miR-34a.

Sin dudas es un gran avance para desarrollar un tratamiento mas eficaz y menos invasivo para el tratamiento del cáncer de próstata. Hay muchas compañías que están desarrollado agentes terapéuticos basados en moléculas de ARN y de seguro, dentro de algunos años, podremos verlos en el mercado.

Referencia:

ResearchBlogging.orgLiu, C., Kelnar, K., Liu, B., Chen, X., Calhoun-Davis, T., Li, H., Patrawala, L., Yan, H., Jeter, C., Honorio, S., Wiggins, J., Bader, A., Fagin, R., Brown, D., & Tang, D. (2011). The microRNA miR-34a inhibits prostate cancer stem cells and metastasis by directly repressing CD44 Nature Medicine DOI: 10.1038/nm.2284

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