08 enero, 2011

Hoy estás sano y mañana puedes tener cáncer

Sin ser expertos en el tema, casi todas las personas saben que el cáncer no se da de un día para otro, sino que va evolucionando gradualmente, tomando varios años para acumular múltiples mutaciones que son requeridas para el crecimiento y proliferación agresiva de la célula cancerígena, generando tumores y diseminándose por todo el cuerpo (metástasis). Es por esta razón que si el cáncer es detectado a tiempo, en sus primeras fases, es más fácil de ser tratado, pero cuando ya se diseminó por todo el cuerpo o ha alcanzado algún órgano crítico, las chances de recuperarse son muy bajas.

Sin embargo, el día de ayer se reportó en la revista Cell que en ciertos casos, el cáncer se puede desarrollar en un instante preciso, dejando poco tiempo al paciente para ser tratado. ¿Cómo puede ser esto posible?

Como mencioné en el primer párrafo, un cáncer se desarrolla a través de la acumulación de mutaciones. Estas mutaciones pueden darse en distintos lugares como en los genes que expresan los factores antitumorales como la p53, también puede darse a nivel de los telómeros quienes evitan que los cromosomas se fusionen, también se puede dar a nivel de reguladores del ciclo celular que provocan que la célula empiece a dividirse incontrolablemente, o también se puede dar a nivel de cortes o rupturas en el ADN que generan translocaciones de ciertas regiones de los cromosomas hacia otros lugares.

Cuando el ADN se rompe la célula puede tomar dos caminos: o bien induce la muerte de la célula dañada a través de la apoptosis o bien trata de reparar el ADN para que la célula siga con su vida. Tomar uno u otro camino dependerá de la gravedad de la situación y el nivel de expresión de sus factores de transcripción.

Fue así que  el Dr. Peter Campbell del Instituto Sanger y sus colaboradores hicieron una asombrosa observación. Campbell et al. vieron que en algunos cánceres, el genoma puede ser destruido en cientos de fragmentos en una única catástrofe celular, causando mutaciones a escala masiva. En otras palabras, en vez que las mutaciones tomen muchos años en acumularse, en este fenómeno llamado “cromotripsis”, la acumulación de mutaciones se da en un preciso instante.

Pero, el problema no es este, ya que ante tal daño del ADN, la célula opta por morir. El daño en el ADN es una señal usada por los puntos de control (“checkpoints”) del ciclo celular para detenerlo e iniciar la apoptosis. Sin embargo, en algunos casos, las células intentan reparar el ADN —a pesar que se encuentre sumamente fragmentado.  Pero, reparar y pegar todos los fragmentos de ADN no es un trabajo sencillo y muchas veces no se logra hacer de manera adecuada, generando translocaciones (cambio de posición de fragmentos de ADN) los cuales afectan la capacidad de la célula para dividirse y finalmente mueren. Pero, también hay casos en que estas translocaciones pueden amplificar ciertos oncogenes o eliminar genes supresores de tumores.

Campbell et al. usaron técnicas de secuenciamiento para determinar los patrones en la translocación de los fragmentos de ADN en varios tipos de cáncer: colón, pulmón, pancreático, melanoma y hueso; y descubrieron un re-arreglo masivo de los fragmentos de ADN, especialmente en los cromosomas 9 y 13, justo donde se encuentran los principales genes relacionados con el cáncer.

Debido a la naturaleza del daño, los investigadores vieron que era imposible que este tipo de re-arreglos se halla dado de manera gradual, ya que las translocaciones eran tantas que si la acumulación de ellas hubiera sido paulatinamente la célula hace tiempo hubiera muerto o hubiera inducido a un tumor. Campbell et al. sugirieron que este evento catastrófico se dio en un sólo paso, algo que hasta ahora no había sido el observado por los científicos.

Este evento es bastante extraño, los investigadores estimaron que sólo ocurre en el 3% de todos los cánceres, aunque, debido a la prevalencia de cáncer en el mundo, este 3% significa un gran número de pacientes. Sin embargo, este evento fue más frecuente en el cáncer de hueso, donde el 25% de los pacientes analizados, desarrolló el cáncer por este mecanismo.

Aún no se sabe por qué se da este evento catastrófico en las células, y por qué el hueso es más susceptible a ello. Los investigadores sugieren que estos daños pueden ser como resultado a la exposición a radiaciones ionizantes (rayos X o gamma) ya que este tipo de radiación es la única capaz de romper el ADN de esta forma tan abrupta.

Pero, para que esta hipótesis planteada por Campbell et al. sea probable, los pacientes debieron haber estado expuestos a una gran cantidad de dicha radiación, lo cual es muy poco probable ya que para ello o bien estuvieron cerca de alguna región donde hubo un accidente nuclear (explosión de un reactor o de una bomba atómica), algo que no se da muy a menudo, o bien fueron sometidos a algún tipo de examen radiológico y la dosis recibida fue más alta de la recomendada. A parte de ello, cada persona tiene un diferente grado de sensibilidad a las radiaciones ionizantes.

Otra explicación es que los huesos son los más afectados por las radiaciones ionizantes. Por ejemplo, los radionúclidos usados en la medicina nuclear, los cuales son de naturaleza metálica como el Tecnecio-99, tienen una alta afinidad por los huesos si es que no son administrados con una molécula transportadora específica por algún tejido. Tal vez, estos pacientes se hicieron algún examen médico usando marcadores radiactivos, los cuales no fueron preparados de manera adecuada, y la cantidad de radionúclidos libres fue alta que se alojó en los huesos y desarrolló el cáncer.

Sin embargo, también podría haber una explicación de origen biológico, algún mecanismo celular desconocido por la ciencia. Para ello Campbell piensa inducir el fenómeno in vitro usando líneas celulares humanas y someterlas a altas dosis de radiación como las experimentadas tras el accidente de Chernóbil o de la bomba atómica de Hiroshima, y ver si la radiación es capaz de inducir el cpancer a través de la cromotripsis.

Referencia:

ResearchBlogging.orgStephens, P., Greenman, C., Fu, B., Yang, F., Bignell, G., Mudie, L., Pleasance, E., Lau, K., Beare, D., & Stebbings, L. (2011). Massive Genomic Rearrangement Acquired in a Single Catastrophic Event during Cancer Development Cell, 144 (1), 27-40 DOI: 10.1016/j.cell.2010.11.055

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