07 noviembre, 2010

Previniendo los efectos secundarios de la quimioterapia

Cuando a una persona le diagnostican algún tipo de cáncer, la principal forma de tratamiento es la quimioterapia. Sin dudas, todos saben que la quimio tiene efectos secundarios perjudiciales para la salud, desde los vómitos, pérdida de apetito, reducción del peso y defensa contra enfermedades, hasta la caída del pelo y daño a los órganos, tejidos y mucosas sanas de nuestro organismo.

Por ejemplo, la forma de tratar un cáncer de colon o tumores cerebrales y pulmonares es a través del uso del Irinotecan (conocido también como CPT-11), el cual es un derivado de la camptotecina y tiene una actividad inhibidora sobre la Topoisomerasa I, enzima encargada de desenrollar el ADN para que se pueda replicar. Esta enzima se encuentra muy activa en células de rápida división como lo son las células cancerígenas, por esta razón, este compuesto es usado como antineoplásico.

El CPT-11 es en realidad una pro-droga, o sea, necesita modificarse para volverse activo y poder ejercer su efecto anticancerígeno. EL CPT-11 es una molécula unida a un grupo funcional – dipiperidina – que le permite ser más soluble en nuestro organismo y capaz de ingresar a las células cancerígenas de manera más sencilla. Una vez dentro, este grupo funcional es liberado por acción de una enzima y el CPT-11 pasa a su forma activa SN-38. Una vez que ejerce su función sobre las topoisomerasas I, se va al hígado donde es modificado nuevamente. El SN-38 gana un grupo glucurónido pasando a SN-38G. Este grupo glucurónido ayuda a que la droga sea eliminada de nuestro organismo. El SN-38G es excretado al sistema gastrointestinal a través de los ductos biliares, para finalmente ser eliminados.

CPT-11Toxicity

Sin embargo, nuestra flora intestinal, la cual cumple un papel importante en el proceso digestivo y sin dudas son beneficiosas para nosotros, tiene la capacidad de usar el grupo glucurónido del SN-38G como fuente de carbono (alimento). A través del uso de su enzima β-glucuronidasa, remueve el grupo glucurónido de la SN-38G dejando libre a la SN-38. En los intestinos la SN-38 es tóxica! llegando a causar severos cuadros de diarreas y daños en la mucosa y el epitelio intestinal. Estos efectos secundarios restringe la cantidad de droga administrada y reduce su eficacia en el tratamiento del cáncer.

CPT-11

Una forma de reducir los efectos secundarios de esta droga es administrarlo junto a determinados antibióticos que maten los microbios que producen la β-glucuronidasa, de esta manera, ya no se forma el SN-38 en los intestinos. Pero, como estos microbios son esenciales para el buen funcionamiento de nuestro organismo, su muerte también nos podría traer serios inconvenientes. Por ejemplo, la flora intestinal nos protege de muchos microorganismos patógenos como la E. coli enterohemorrágica o el Clostridium difficile. Si matamos nuestra flora intestinal, nos veremos desprotegidos antes estas infecciones. Entonces, ¿qué podemos hacer?

Wallace et al. de la Universidad de Carolina del Norte, investigaron la forma de reducir los niveles de la β-glucuronidasa sin matar la flora intestinal. Sin dudas la mejor solución era a través de la búsqueda de inhibidores específicos de la β-glucuronidasa bacteriana. Como sólo se conocía la estructura de la β-glucuronidasa humana mas no la bacteriana, tuvieron que purificarla y mediante la técnica de cristalografía de rayos X determinar su estructura para así poder buscar moléculas que la inhiban.

glucuronidase_inhibLa estructura de la β-glucuronidasa bacteriana se diferenciaba de la humana en una horquilla (loop) de 17 aminoácidos en la región C-terminal, que es donde está ubicado el sitio activo de la enzima. Luego, usando un catálogo de 10240 compuestos diferentes, probaron uno por uno (high-throughput screening) para ver cuales tenían un efecto inhibidor sobre la β-glucuronidasa. De las 10240 moléculas probadas se quedaron solo con cuatro, ya que tenían una alta capacidad inhibidora con una baja concentración de dosis. Usando nuevamente la cristalografía de rayos X observaron que estos cuatro compuestos se unían a la horquilla de 17 aminoácidos, lo cual indicaba que los inhibidores eran específicos de la enzima bacteriana. Para corroborar este resultado, diseñaron una enzima bacteriana que no tenía esta horquilla de 17 residuos, y como era de esperarse, las cuatro moléculas inhibidoras no funcionaron.

Pero, para que pueda pasar la prueba, estos inhibidores no debían ser tóxicos ni para la flora intestinal ni para las células del tracto gastrointestinal. Como el 99% de las bacterias de nuestra flora intestinal son anaerobias obligadas, se probó la toxicidad de estos compuestos en E. coli cultivadas de manera anaeróbica. Los resultados fueron muy buenos ya que no se observó toxicidad sobre las E. coli  ni otras bacterias intestinales como Bifidobacterium infantis y Lactobacillus reuteri. Al hacer el ensayo con líneas celulares humanas, tampoco encontraron ningún nivel de citotoxicidad en estas células.

CPT-11ToxicityIFinalmente, compararon los cuadros de diarrea usando la CPT-11 sola y la CPT-11 con cada uno de los cuatro inhibidores de la β-glucuronidasa bacteriana. Los ratones que recibieron la droga más el inhibidor redujeron los cuadros de diarrea en más del 50%, sin dudas un resultado muy alentador. Además, al analizar el tejido epitelial gastrointestinal de los ratones observaron que tampoco habían sufrido daño alguno.

Sin dudas, este trabajo trae muchas esperanzas para mejorar el tratamiento del cáncer mediante la quimioterapia, claro que faltan hacer estudios farmacocinéticas y citotóxicos en humanos, pero de funcionar, se podría aumentar las dosis de CPT-11 que se le administra a los pacientes, mejorando su efecto antineoplásico y evitando los famosos efectos secundarios del tratamiento.

Referencia:

ResearchBlogging.orgWallace, B., Wang, H., Lane, K., Scott, J., Orans, J., Koo, J., Venkatesh, M., Jobin, C., Yeh, L., Mani, S., & Redinbo, M. (2010). Alleviating Cancer Drug Toxicity by Inhibiting a Bacterial Enzyme Science, 330 (6005), 831-835 DOI: 10.1126/science.1191175

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