30 noviembre, 2010

Halaven®, un triunfo de la síntesis química para el tratamiento del cáncer de mama

Una nueva droga para el tratamiento del cáncer de mama ha sido aprobada este mes por la FDA (US Food and Drug Administration). Se trata del Halaven® (Mesilato de eribulina), que hasta hace poco se encontraba en la fase III de sus ensayos clínicos, y que finalmente fue aprobada para su comercialización, el 15 de noviembre pasado.

Han sido 25 años de arduo trabajo para desarrollar esta droga, pero, ¿por qué tanto tiempo? Todo empezó en el año 1986 con el descubrimiento de la halicondrina B,  un potente antitumoral producido por una esponja marina llamada Halichondria okadai. El problema era que este compuesto estaba presente en muy bajas concentraciones, haciéndolo difícil de aislar y determinar su estructura química, que es lo principal para entender el funcionamiento de la molécula.

Algunos años después, el químico orgánico Yoshito Kishi de la Universidad de Harvard estaba decidido a determinar la estructura química de este compuesto, aunque su principal motivación no era la propiedad anticancerígena de la halicondina B, sino, la búsqueda de una molécula compleja para probar una reacción química que había diseñado junto a otros colegas, para formar enlaces entre átomos de carbono y así poder sintetizar, de manera química, cualquier molécula orgánica.

Los productos naturales generalmente presentan estereocentros de carbono, los cuales forman estereoisómeros (mismos enlaces átomo-átomo, pero distinta ubicación tridimensional). La disposición de los átomos y los grupos funcionales dentro de la molécula, serán los que determinen su función farmacológica.

Sin dudas fue un gran reto ya que esta molécula tenía 32 estereocentros de carbono, lo cual indicaba que podía tener más de 4000 millones de formas posibles (232), siendo sólo una de ellas la que tenía la actividad antitumoral. Fue hasta el año 1992 en que finalmente Kishi et al. pudieron determinar la estructura de la halicondrina B.

Imagen: FAO

Luego, investigadores de la División de Productos Naturales del Instituto Nacional del Cáncer de los Estados Unidos (NCI), descubrieron que la actividad antitumoral de la halicondrina B se debía a que esta molécula era un inhibidor de la tubulina (una de las proteínas del citoesqueleto), tal como lo hace el Taxol®. La tubulina es una proteína indispensable para el rápido crecimiento y mutiplicaicón de las células cancerígenas.

Sin embargo, si bien se pudo identificar a qué se debía su actividad antitumoral, no se podían llevar a cabo las primeras fases de los ensayos clínicos por la pequeñísima cantidad de halicondrina B que se podía extraer de las esponjas. Fue así que el Dr. David Newman, viajó hasta Nueva Zelanda y capturó más de una tonelada de Lissodendoryx, otro tipo de esponja que también produce la preciada halicondrina B. Adivinen cuanta cantidad de halicondrina B lograron aislar de una tonelada de esponjas…. Tan sólo 300mg… :(

Entonces, la única solución que veían era la síntesis química de algún análogo de la halicondrina B. Fue así que, usando el método desarrollado por Kishi, sintetizaron una serie de análogos, y usaron esos 300mg para comparar las actividades farmacológicas de los nuevos análogos producidos con el original. Uno de ellos fue la eribulina.

Esta molécula sólo tenía 19 estereocentros de carbono a diferencia de los 32 de la halicondrina B. aún así, la producción a gran escala de este análogo era inconcebible. El análogo requería de nada menos que 62 pasos para sintetizarla, un proceso sumamente largo para un producto que quiere ser comercializado. Sin embargo, decidieron producirla y probarla. Una vez obtenido los resultados del ensayo clínico de fase I, observaron que este análogo era seguro y tenía un gran potencial clínico. Fue así que decidieron continuar con el proyecto.

Los ensayos clínicos posteriores demostraron que la eribulina extendía la esperanza de vida de los pacientes con cáncer de seno terminal en un promedio de 2.5 meses, con respecto a los que se beneficiaban de otras quimioterapias como la del Taxol®. Los analistas señalaron que si la eribulina lograba ser aprobada  y ser usada en otros tipos de cáncer, podría generar ingresos que superarían los 1000 millones de dólares.

Sin embargo, durante los los fines de los 90’s, casi todas las empresas farmacéuticas dejaron de lado la búsqueda de principios activos naturales y se enfocaron en el uso de largas librerías de compuestos químicos sintéticos para la búsqueda de nuevas drogas con potenciales propiedades farmacológicas. Este nuevo método hoy es conocido como el tamizaje de alto rendimiento (high throughput screening).

Pero, los que continuaron con el estudio y mejora de la eribulina, hoy vieron los frutos de su arduo trabajo y ha sido un gran logro y victoria para la síntesis química de productos naturales. Así que, nada desarrollado de manera artificial podrá superar lo que podemos encontrar de manera natural. Debemos seguir investigando los principios activos que nos ofrece la naturaleza y buscar la forma de producirlos a gran escala, ya sea por síntesis química o por biotecnología.

Vía Nature News.

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