09 septiembre, 2010

Mycoplasma: genoma simple pero estrategia de infección compleja

Micoplasma es el grupo de bacterias con uno de los genomas más pequeño de todos los organismos vivos, el cual llega a medir un poco más de 500 000 pares de base (500Kb) – de E. coli mide ~4800Kb –, por eso son considerados como los organismos vivos más simples con capacidad de auto-replicarse. Fue gracias a esta característica que Craig Venter lo usó para crear su primer organismo vivo controlado por un genoma sintetizado de forma artificial.

Sin embargo, a pesar de su tamaño y simplicidad, es un patógeno importante en mamíferos, plantas y humanos. Debido al pequeño tamaño de su genoma, posee pocos genes que codificarán para pocas proteínas y enzimas, por esta razón, se vale de su célula hospedera para poder vivir, aprovechando de sus nutrientes, aminoácidos y moléculas señalizadoras, convirtiéndose así en un parásito intracelular.

Entonces, ¿como hace un organismo tan simple para ser tan virulento y patogénico? La clave de su éxito es que puede cambiar constantemente la estructura de sus lipoproteínas de la superficie de su membrana celular, la cual esta envuelta directamente en el reconocimiento por parte del sistema inmunológico. Esta misma estrategia es usada por ciertos virus, pero la diferencia radica en que Mycoplasma no hace una mutación propiamente dicha, sino, se vale de una enzima llamada recombinasa, codificada por el gen Xer1, para reordenar la secuencia del gen vpma, el cual codifica para las lipoproteínas de membrana. Los investigadores de la Universidad de Medicina Veterinaria de Viena hicieron este descubrimiento en la especie Mycoplasma agalactiae, un importante patógeno causante de la enfermedad agalaxia, que ataca principalmente a ovejas y cabras.

Demostraron que este gen estaba envuelto en la virulencia de M. agalactiae cuando diseñaron sepas de esta especie carentes del gen de la recombinasa Xer1. Cuando el Mycoplasma no tenía la recombinasa, solo se expresaba un tipo de VPMA (proteína variable de Mycoplasma agalactiae) y el microorganismo se volvía susceptible al ataque por parte del sistema inmunológico del animal.

Esta región vpma se caracteriza por tener varios sitios de reconocimiento para la recombinasa Xer1 conocidos como sitios de recombinación. Los sitios de recombinación (RS) son secuencias de ADN específicas, distanciadas una de otra, donde la enzima corta el ADN y saca esa porción del gen entre las dos RS para introducir otra secuencia en él. A este tipo de recombinación se llama recombinación homóloga y se da principalmente en la Meiosis (el famoso crossing-over). Sin embargo, lo que hace M. agalactiae no es sacar esta región y cambiarla por otra, sino, invertirla.

¿Y donde se encuentran estas regiones RS? Los investigadores encontraron los sitios de recombinación en una región del gen vpma cerca al extremo 5’ que no se llega a ser traducida a proteína (5’UTR). En esta región encontraron una secuencia de 21 nucleótidos altamente conservados en todos los genes vpma, los cuales fueron identificados como los sitios de recombinación. Además, los sitios de recombinación estaban flanqueados por secuencias de nucleótidos que mejoraban la actividad de la recombinasa Xer1 aunque su presencia no era necesaria para que se de la inversión.

Como sugiere este estudio, otras especies de Mycoplasma también pueden tener esta misma estrategia para infectar los tejidos y no ser detectados por el sistema inmunológico del animal. Las especies de Mycoplasma a parte de ser patógenos importantes de muchos animales ganaderos, también son amenazas a la salud de las personas. M. pneumoniae es uno de los principales causantes de las neumonías en personas con el sistema inmunológico comprometido (pacientes de VIH, pacientes de cánceres que están bajo una quimioterapia, pacientes con enfermedades autoinmunes, etc.) y es uno de los patógenos más comunes en las infecciones intrahospitalarias. M. genitalium es uno de los patógenos más comunes en las enfermedades de transmisión sexual, causante de infecciones como la uretritis no gonocócica en el hombre y cervicitis en la mujer.

Como no tiene pared celular no se ve afectada por antibióticos como la penicilina u otros antibióticos beta lactámicos. Además, por ser parásitos intracelulares, son más difíciles de eliminar sin causar daño a la célula hospedera de los tejidos epiteliales. Una buena estrategia sería diseñar fármacos que ataquen o inhiban a la recombinasa Xer1, de esta manera, el sistema inmunológico le podría hacer frente con mayor facilidad.

Referencia:

ResearchBlogging.orgCzurda, S., Jechlinger, W., Rosengarten, R., & Chopra-Dewasthaly, R. (2010). Xer1-Mediated Site-Specific DNA Inversions and Excisions in Mycoplasma agalactiae Journal of Bacteriology, 192 (17), 4462-4473 DOI: 10.1128/JB.01537-09

Imagen: © Vetmeduni Vienna/Stefan Czurda 

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