21 septiembre, 2010

La mitosis no sólo puede dar dos células hijas

Este artículo, si bien no es reciente —data del 2008— me pareció muy interesante y quiero compartirlo con ustedes. Primero hagamos memoria. Cuando hablamos de división celular (mitosis y meiosis) se nos viene a la mente algunas cosas básicas que nos enseñan desde el colegio: la condensación de la cromatina para formar los cromosomas, la desaparición de la membrana nuclear, la movilización de los centrosomas hacia cada uno de los polos, la generación del huso mitótico (huso acromático), la migración de las cromátides hermanas a cada uno de los polos y la formación de las dos células hijas.


Sin embargo, se ha observado que cierto tipos de células cancerígenas tienen más de dos centrosomas. Esto abre la posibilidad de que la formación del huso mitótico que, como vemos en la figura, se forma a partir de los dos centrosomas ubicados en polos opuestos, ya no se dé y en su lugar se puedan generar más husos mitóticos en diferentes direcciones como verán en la siguiente figura:

multipolar

La primera figura (bipolar scattered) se da en condiciones normales de división celular. La segunda (multipolar) se da en cierto tipos de células cancerígenas, donde cada centrosoma (teñido de rojo) puede generar un huso mitótico (verde) en diferentes partes de la célula. Y la tercera figura (multiáster) es parecido al multipolar pero más pequeño y compacto. Estos dos últimos casos provoca que la célula se divida en tres o más células hijas, generando así aneuploidías (repartición desequilibrada de los cromosomas) y por lo tanto, la muerte de la célula.

Sin embargo, estas células cancerígenas tienen un mecanismo que les permite solucionar el problema de tener más de dos centrosomas. Lo que hacen es agrupar a los múltiples centrosomas en dos grupos, dispuestos en cada uno de los polos de la célula y restaurando la bipolaridad de la misma (tal como en la primera figura) y así dividirse correctamente.

Para identificar los genes responsables de este mecanismo, investigadores de la Escuela de Medicina de Harvard liderados por el Dr. Mijung Kwon, usaron un tipo de células de la mosca de la fruta que se caracterizaba por tener más de dos centrosomas. La búsqueda se centró en encontrar moléculas de ARN de doble hebra (ARN de silenciamiento) para apagar los genes responsables del agrupamiento de los cromosomas que permite restaurar la polaridad de la célula. De los 23172 encontrados, 133 podrían estar envueltos en el silenciamiento, y 82 de ellos tenían homólogos en mamíferos. En estos enfocaron la segunda parte del estudio.

Al realizar múltiples pruebas usando proteínas fluorescentes, Mijung y su equipo encontraron dos genes que parecían ser responsables del agrupamiento cromosómico: ncd y myo10. La primera formaba parte de la familia de las proteínas motoras conocidas como kinesinas y responsable de mover los centrómeros hacia los polos, mientras que la segunda formaba parte de las miosinas y era la responsable de agruparlos. Cuando uno de estos dos genes eran silenciados, las células no podían restaurar la bipolaridad y se formaban husos mitóticos multipolares. Además, Ncd tenía su homólogo en líneas celulares humanas: HSET.

HSET siRNA

Pero no sólo son HSET y Myo10 los responsables de la restauración de la polaridad. Los investigadores también encontraron que las proteínas SAC (punto de control del ensamblaje del huso) como Mad2 también cumplen un rol importante en la agrupación de los centrosomas por ser los encargados de retrasar la división celular, antes de entrar a la anafase, para dar tiempo a que se sinteticen HSET y Myo10. Cuando Mad2 es silenciado la anafase empieza rápidamente y no se restaura la bipolaridad (no alcanza el tiempo para hacerlo), mientras que cuando Mad2 esta activa, la anafase se retrasa considerablemente.

SAC

Finalmente, también demostraron que la forma de ensamblaje de la actina y la morfología de la célula jugaban un papel importante en el agrupamiento cromosómico. Cuando la célula tenía forma alargada o polarizada, la proporción de husos mitóticos multipolares eran menos frecuentes que cuando la célula tenía forma de pelota. Y cuando se indujo una nueva morfología usando micropatrones de fibronectina (forma “O” e “Y”), la célula también formaba husos mitóticos multipolares.

micropatterns

¿Y para qué es importante todo esto? Este trabajo abre la posibilidad a una nueva estrategia de agentes terapéuticos contra el cáncer. Se pueden diseñar fármacos capaces de inhibir o silenciar a HSET ya que esta proteína no es importante en la división celular normal, sólo es necesaria cuando hay muchos centrosomas (amplificación de centrosomas), de esta manera el tratamiento sería mucho más específico. Además se demostró que cuando HSET era silenciado, la viabilidad de las células cancerígenas se redujo casi en un 95%!. Sin dudas hay mucho por investigar ya que estos estudios fueron hechos in vitro.

Referencia:

ResearchBlogging.orgKwon, M., Godinho, S., Chandhok, N., Ganem, N., Azioune, A., Thery, M., & Pellman, D. (2008). Mechanisms to suppress multipolar divisions in cancer cells with extra centrosomes Genes & Development, 22 (16), 2189-2203 DOI: 10.1101/gad.1700908

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