08 mayo, 2010

Un nuevo compuesto para tratar la Hepatitis C

Existen siete tipos de hepatitis, siendo la A, B y C las principales. La Hepatitis A producida por el HAV (Hepatitis A Virus) es común en los niños, no es crónica y no causa daños permanentes, se puede decir que es la más suave de todas y sólo da una vez porque nuestro organismo adquiere anticuerpos contra ella que contrarrestan futuras infecciones. La Hepatitis B producido por el HBV es la más fuerte y contagiosa de todas, produce la muerte de células hepáticas y la inflamación del hígado; si no es controlada puede producir cuadros graves de cirrosis, cáncer de hígado y la muerte, por suerte existe una vacuna preventiva. La Hepatitis C producida por el HCV, es la causante de la Hepatitis crónica que afecta a unas 200 millones de personas en el mundo y no existe ningún tipo de vacuna y los tratamientos actuales usando una combinación de interferón A pegilado y ribavirina solo tienen menos del 50% de efectividad sobre la reducción de la carga viral y aparte tienen algunos efectos secundarios.

Min Gao et al. diseñaron un mecanismo basado en la genética química para probar cerca de un millón de moléculas diferentes e identificar aquellos que tenían la capacidad de inhibir la replicación del virus y reducir la carga viral sin ser tóxicos para las células humanas. Pero para asegurar que fueran específicas para la HCV hicieron pruebas en simultáneo con otro virus. Las compuestos fueron obtenidos de la colección  Bristol-Myers-Squibb (BMS).

Se identificó al SMB-858 como un potencial inhibidor de la replicación del ARN del HCV con un EC50= 0.57uM (es la concentración a la cual el BMS-858 alcanza el 50% de su actividad inhibitoria máxima) con una CC50= >50uM (es la concentración a la cual el BMS-858 alcanza el 50% de su toxicidad máxima). Sin embargo, aún estaba lejos para pasar a una segunda fase de los ensayos clínicos. A partir del BMS-858 los investigadores optimizaron la biodisponibilidad del producto, las propiedades farmacocinéticas y la capacidad inhibitoria desarrollando el el BMS-790052.

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El HCV tiene dos genotipos (1a y 1b) y a partir de ellos se hicieron cruces obteniéndose una serie de genotipos híbridos, y para todos ellos el BMS-790052 funcionó correctamente a concentraciones sumamente bajas (EC50= 9 – 146pM). Además el BMS-790052 actuaba de manera sinérgica con los otras moléculas usadas anteriormente en el tratamiento de la hepatitis C (el interferón A y la ribavirina). Cuando se probó el BMS-790052 en diferentes tipos de cultivos celulares, tuvo la misma respuesta en todos ellos lo cual indica que el tipo de condiciones y ambientes celulares no afecta su rendimiento.

No se sabe exactamente a que nivel actúa la BMS-790052 pero se cree que es sobre la proteína NS5A Polimerasa del HCV, interfiriendo con el sitio de unión del ARN viral, impidiendo que este se replique. Es así como detiene el aumento de la carga viral y unido al interferón A y la ribavirina la reducen, eliminándola de la sangre. Pero, se sabe que todos los virus y bacterias patógenas adquieren resistencia a todos los medicamentos que son producidos en el mercado. En el caso de la BMS-790052 la resistencia se da en pequeños cambios específicos en los 100 primeros aminoácidos de la NS5A. Sin embargo, los virus resistentes a otros compuestos que inhiben la replicación del HCV como la ciclosporina A no lo son para la BMS-790052. Las proteínas virales NS3 y NS5B no fueron afectados por uno de los isómeros de la BMS-790052 pero sí por el otro, lo cual demuestra la alta especificidad de este compuesto. Se probó la biodisponibilidad de la BMS-790052 y se encontró una buena concentración en el plasma, superando la EC50 y  una distribución eficiente en el hígado. Cabe resaltar que todas estas pruebas fueron hechas in vitro, usando cultivos celulares y animales experimentales.

Luego se pasó a la fase de los ensayos clínicos. Varios pacientes fueron estudiados, a dos se les dio un placebo y a los demás se les dio diferentes dosis de BMS-790052 (1, 10, 25, 50, 100 y 200mg). Los que recibieron una dosis mayor no mostraron ningún efecto secundario, solo dolores de cabeza en algunas excepciones. La concentración de BMS-790052 se mantenía por encima del EC50 después de varias horas. Luego se dividió a los pacientes en tres grupos, a los cuales se les dio dosis de 1, 10 y 100mg de BMS-790052, y se observó que los que recibieron 100mg redujeron su carga viral en 3.3log10 veces a las 24 horas de haberles dado el tratamiento, siendo mayor la reducción en los pacientes con genotipo 1b.

Esta ha sido la primera validación clínica de un nuevo compuesto para el tratamiento de la Hepatitis C, todavía faltan más fases de pruebas pero dentro de poco podremos tener un tratamiento efectivo para esta enfermedad crónica que afecta a tanta gente en el mundo. Los tratamientos con el interferon A y la ribavirina pueden durar hasta 72 semanas y su efectividad es menor al 50%, con este nuevo compuesto se podría mejorar considerablemente estas estadísticas.

Referencia:

ResearchBlogging.orgGao, M., Nettles, R., Belema, M., Snyder, L., Nguyen, V., Fridell, R., Serrano-Wu, M., Langley, D., Sun, J., O’Boyle II, D., Lemm, J., Wang, C., Knipe, J., Chien, C., Colonno, R., Grasela, D., Meanwell, N., & Hamann, L. (2010). Chemical genetics strategy identifies an HCV NS5A inhibitor with a potent clinical effect Nature, 465 (7294), 96-100 DOI: 10.1038/nature08960

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