21 mayo, 2010

En busca de nuevos compuestos antimaláricos

La malaria es una enfermedad que afecta a cientos de millones de personas en el mundo. Durante la mayor parte del siglo XX, se ha combatido esta enfermedad con drogas de rápido efecto y bajos precios como la cloroquina y la sulfadoxina-pirimetamina; sin embargo, desde los años 60’s, estas drogas han sucumbido a la aparición de Plasmodium resistentes a estas drogas, las cuales se han diseminado por todo el mundo. En los años 90’s, el 50% de las muertes infantiles en África se debían al P. falciparum. Actualmente, los tratamientos se basan en terapias combinadas con derivados de la artemisina; y junto al uso de insecticidas para controlar la población de mosquitos, se ha ido reduciendo la incidencia de esta enfermedad, pero aún así, es muy alta.

Es así que Gamo et al. probaron la capacidad antimalárica —inhibidores del ciclo intra-eritrocítico— de aproximadamente 2 millones de compuestos diferentes obtenidos de la librería química de GlaxoSmithKline. (Este experimento se parece mucho al realizado por Min Gao et al. para buscar inhibidores de la replicación del HCV). Gamo describió 13533 compuestos diferentes que inhibían más del 80% del crecimiento del parásito usando una concentración de sólo 2uM. El 15% presentaron signos de toxicidad en cultivos de células hepáticas y el 82% eran de propiedad de la empresa farmacéutica, así que eran desconocidos para la comunidad científica. Sin embargo, a fin de encontrar nuevos compuestos antimaláricos, se han puesto estás moléculas a libre disposición de cualquier investigador en el mundo. Al probarlos en la cepa Dd2, la cual es resistente a muchas drogas derivadas de las quinolinas y antifolatos, ~8000 presentaron un efecto inhibitorio superior al 50% y sólo ~2000 no mostraron actividad alguna en células hepáticas.

Todos los compuestos seleccionados se agruparon según su estructura y propiedades químicas. Se encontró que dos grupos actuaban sinérgicamente con los derivados de la arteminisa, lo cual es muy favorable y beneficioso para el control de la enfermedad porque evitamos que el Plasmodium adquiera resistencia rápidamente. Además, se probaron los compuestos seleccionados en otros parásitos patogénicos: Toxoplasma, Leishmania y Trypanosomas, y encontraron que la mayoría de ellos eran específicos para el Plasmodium. Al determinar las propiedades farmacocinéticas de los compuestos (absorción, eliminación y distribución en el organismo), los investigadores quedaron muy satisfechos.

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Gamo encontró que muchos de los compuestos antimaláricos encontrados en este estudio tenían una actividad sobre las enzimas kinasa del Plasmodium. Además, estos datos pueden ser usados para el tratamiento de enfermedades producidas por desórdenes de las kinasas como ciertos tipos de cánceres y tumores, artritis, diabetes y enfermedades cardiovasculares. Otro lugar donde tienen efecto es a nivel de las interacciones celulares entre el hospedero y el patógeno. Este estudio no es concluyente, más bien es el punto de inicio para el desarrollo de nuevos compuestos antimaláricos más efectivos que los anteriores. Toda esta base de datos esta disponible para cualquier investigador en European Bioinformatics Institute’s ChEMBL, con el fin de animar a los científicos de todo el mundo a encontrar alguno que tenga la capacidad de erradicar esta enfermedad del mundo.

Para seleccionar un compuesto y ser probado en pacientes, primero debe cumplir con algunos requisitos: debe ser fácil de sintetizar, económico, efectivo en animales modelo como ratas, ratones y monos, seguros y no deben ser afectados por los mecanismos de resistencia de los Plasmodium actuales, no solo aquellos que causan la malaria, sino en especies de vida silvestre que podrían ser una fuente de resistencia para ser usado en cualquier momento.

Referencia:

ResearchBlogging.orgGamo, F., Sanz, L., Vidal, J., de Cozar, C., Alvarez, E., Lavandera, J., Vanderwall, D., Green, D., Kumar, V., Hasan, S., Brown, J., Peishoff, C., Cardon, L., & Garcia-Bustos, J. (2010). Thousands of chemical starting points for antimalarial lead identification Nature, 465 (7296), 305-310 DOI: 10.1038/nature09107

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