30 abril, 2010

Estudio en gemelos profundiza el misterio de la esclerosis múltiple

La caída de los costos del secuenciamiento, ha permitido hacer un estudio más profundo y detallado de las bases genéticas de una de las enfermedades más extrañas que afectan al hombre, la esclerosis múltiple. Esta es una enfermedad neurodegenerativa que provoca una parálisis progresiva de muchas partes del cuerpo; y, aunque sea una enfermedad neurológica, son los linfocitos T (CD4+) los que están muy relacionados con su fisiopatología. ¿Por qué? Porque la esclerosis múltiple es una enfermedad autoinmune, el propio sistema inmunológico del cuerpo se ataca a sí mismo, específicamente, a la capa de mielina que envuelve los axones de las neuronas, tratándolas como si fueran malas y eliminándolas del cuerpo. Esta desmielinización es la causante de la enfermedad.

Los gemelos monozigóticos —o “idénticos”— son los más indicados para hacer estudios donde queremos determinar la influencia de la parte genética y la parte ambiental en el desarrollo de ciertas enfermedades. Si tenemos don individuos diferentes con la misma composición genética, pero expresan diferentes fenotipos; podríamos determinar, exactamente, que es lo que está produciendo esta diferencia. Así que al estudiar las células CD4+ de gemelos idénticos, uno con esclerosis múltiple y el otro sano, podremos identificar las diferencias que provocan la enfermedad.

Cuando un pariente cercano tiene esclerosis múltiple, el riesgo de que otro miembro de la familia también lo desarrolle es alto y si uno de los gemelos sufre la enfermedad, la probabilidad de que el otro también lo sufra es superior al 25%. Pero, ¿que hace diferente a los gemelos idénticos para que uno desarrolle la enfermedad y el otro no?. Así que Baranzini et al. hicieron un estudio a nivel genético, transcriptómico y epigenómico de gemelos, uno con esclerosis múltiple y el otro sano. La investigación costó 1.5 millones de dólares y tomó 18 meses secuenciar los 2.8 mil millones de secuencias de ADN de cada gemelo.

Al hacer el estudio genómico (secuencias de ADN de las células CD4+), ninguna diferencia significativa fue encontrada en los ~3.6 millones de polimorfismos de nucleótido simple (SNP: son las diferencias puntuales que hay en la posición de un nucleótido) ni en los ~200 mil polimorfismos de inserción o deleción de secuencias (fragmentos de ADN que fueron incorporados o suprimidos del genoma), confirmando que se trataban de gemelos idénticos o monozigóticos (gemelos que se forman del mismo embrión).

Varios genetistas que han investigado la esclerosis múltiple por años han detectado ciertos SNPs que podrían tener cierta relación con el desarrollo de la enfermedad; ahora se confirmó que a pesar que los gemelos idénticos compartían los mismos SNPs y tenían los mismos riesgos de adquirir la enfermedad al llegar al mundo, sólo uno la desarrollaba.

Al hacer un estudio transcriptómico, para determinar que genes se expresan y que genes no (un estudio del ARN mensajero para determinar que genes que están activos), también observaron que no había diferencia en la expresión de los ~19000 genes de las células CD4+ del par de gemelos. La enfermedad tampoco estaba relacionada con la expresión de “genes malignos” o la falta de expresión de “genes buenos”, entonces ¿que podría ser?

Para completar el estudio hicieron un análisis epigenómico, para determinar los factores químicos que pueden “prender” o “apagar” los genes (un estudio de moléculas que interaccionan con el ADN regulando la expresión de los genes), los cuales se ha demostrado que son diferentes hasta en los gemelos idénticos. Sólo encontraron entre 2 y 176 diferencias en la metilación de los ~2 millones de dinucleótidos que son metilados (menos del 0.0088%), mucho menor a las ~800 diferencias en la metilación entre células CD4+ de individuos no relacionados y las miles de diferencias entre células sanas y células cancerosas. Así que la parte epigenómica tampoco explicó el desarrollo de la esclerosis múltiple.

Se usaron las técnicas más avanzadas para tratar de revelar el misterio de la esclerosis múltiple, se hizo un análisis completo a nivel genético, transcriptómico y epigenómico usándose gemelos idénticos (uno con esclerosis y el otro sin la enfermedad) pero no se encontró nada de nada. El factor genético no es suficiente para explicar el desarrollo de la enfermedad, así que los investigadores sugieren que como ambos gemelos tienen la misma predisposición a adquirir la enfermedad, uno de ellos ha sido expuesto a la combinación perfecta de estímulos ambientales los cuales han activado la enfermedad. Sin embargo, hacer un estudio de los factores ambientales (nutrición, hábitos, condiciones climáticas, etc.) es algo mucho más complicado de hacer.

Entonces, este estudio podría sugerir que los factores ambientales podrían tener un efecto más importante de lo que se pensaba. Tampoco hay que decir que los factores genéticos no tienen nada que ver ya que los gemelos idénticos tienen seis veces más riesgo de tener esclerosis múltiple que los gemelos de que vienen de dos diferentes embriones (mellizos). Así que los investigadores están buscando más gemelos con características particulares, así como enfocar el estudio a otros tipos de células (las del cerebro) y usar técnicas novedosas que están actualmente en desarrollo.

Referencia:

ResearchBlogging.orgBaranzini, S., Mudge, J., van Velkinburgh, J., Khankhanian, P., Khrebtukova, I., Miller, N., Zhang, L., Farmer, A., Bell, C., Kim, R., May, G., Woodward, J., Caillier, S., McElroy, J., Gomez, R., Pando, M., Clendenen, L., Ganusova, E., Schilkey, F., Ramaraj, T., Khan, O., Huntley, J., Luo, S., Kwok, P., Wu, T., Schroth, G., Oksenberg, J., Hauser, S., & Kingsmore, S. (2010). Genome, epigenome and RNA sequences of monozygotic twins discordant for multiple sclerosis Nature, 464 (7293), 1351-1356 DOI: 10.1038/nature08990

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