02 enero, 2010

El demonio de Tasmania bajo amenaza

Quien no conoce a nuestro buen amigo Taz?, aquel animal rechoncho, gritón y bastante renegón, que come cualquier cosa y al escuchar cualquier tipo de música lo pone muy mansito. Lamentablemente, su especie (Sarcophilus harrisii) viene siendo amenazada por la enfermedad del tumor facial de los demonios (DFTD). Fue por primera vez reportado en 1996 y está implicado directamente con el colapso de la población de los demonios de Tasmania, tanto así que lo puede llevar a la extinción dentro de 25 o 35 años.

Esta enfermedad se caracteriza por generar grandes tumores, principalmente en la cara y la boca, que luego hace metástasis hacia los órganos internos provocando la muerte del animal.

ResearchBlogging.orgLa DFTD es una enfermedad un poco extraña, ya que es un cáncer contagioso. Este tumor puede ser transmitido a otro demonio a través de una simple mordedura, y como los demonios son bastante agresivos entre sí, es rápida la propagación de esta enfermedad. En otras palabras, es una célula somática parásita. La DFTD aparece primero como una neoplasia, que es un pequeño tejido indiferenciado compuesto por células fusiformes con pocas características estructurales definidas.

Al secuenciar un fragmento de 1180pb de la región controladora de locus mitocondrial (LCR) del tumor, de demonios infectados y no infectados, se observó el mismo haplotipo (son genéticamente idénticos) lo que sugiere que DFTD tiene un origen clonal (un solo tipo de célula que se divide incontrolablemente).

Luego se hizo un estudio de microARNs (miRNA), que son pequeños fragmentos de ARN que ayudan a regular la actividad de los genes. Se tomaron 10 tejidos diferentes del demonio de Tasmania y 5 DFTD para hacerle el estudio de expresión de miRNA. Se identificaron 114 miRNAs que mostraban patrones de expresión específicos por cada tipo de tejido (Fig 1). Al hacer el agrupamiento usando el coeficiente de correlación de Pearson se observó que el perfil de expresión de miRNAs de los tumores estaba altamente relacionado con el perfil de expresión de las células del cerebro.

dftd Fig 1. Perfil de expresión de miRNAs de DFTD. Este heat map ha sido normalizado para 114 miRNAs clonados y secuenciados a partir de 10 tejidos del demonio de Tasmania, 4 DFTD faciales (DFTD 1, 2, 3 y20) y un DFTD que hizo metástasis a las células mamarias (DFTD2,met)

Como ya se sabía que tanto las células de los tumores como de los otros tejidos del animal eran genéticamente idénticas, se quería saber que era lo que provocaba la neoplasia, que genes se expresaban en los tumores y no en los demás tejidos y viceversa. Para esto se hizo un estudio transcriptómico. Se secuenció el transcriptoma de la DFTD y de las células de los testículos (escogido porque expresa una gran variedad de genes) dando como resultado 13665 y 16438 transcriptos únicos, respectivamente. De todos ellos, 20 eran altamente expresados en los tumores (>2.5 veces más que en los testículos), siendo el gen que codifica para la proteína básica de la mielina (MPB) el que más se expresaba; y de estos 20, 9 transcriptos estaban relacionados con la mielinización.

La mielina es una sustancia que recubre los axones de los nervios y es producida por los oligodendrocitos en el sistema nervioso central y por las células de Schwann en el sistema nervioso periférico. Según estos resultados, la DFTD tenía un comportamiento similar a uno de estos dos tipos de células. Al analizar el resto de transcriptos presentes en los tumores se encontraron que también se expresaban factores de transcripción que controlan la diferenciación de las células de Schwann y genes estructurales de la mielina.

Luego se hizo un análisis semicuantitativo de la expresión de los transcriptos altamente expresados en los tumores y no en los testículos y se comparó con la expresión en otros tejidos, incluyendo los del sistema nervioso periférico, y se observó una alta relación de estos con los DFTD. Los tumores se comportaban como células de Schwann. Para confirmar si las DFTD en verdad expresaban las proteínas de mielina, se marcaron los tumores con un anticuerpo específico llamado periaxina (PRX). Esta prueba demostró que todas las DFTD reaccionaban ante la presencia de PRX, mientras que las células sanas no lo hacían. Esta especificidad puso a la PRX como el indicador adecuado para diagnosticar la enfermedad.

Para terminar, es bastante raro que un tumor citológicamente indiferenciado exprese marcadores altamente diferenciados como de las células de Schwann. Es posible que estos genes se hayan activado después de la transformación carcinogénica. Entender como evolucionó este tipo de tumor y que lo hizo transmisible es de vital importancia para salvar a esta especie. Por lo menos ya se tiene un avance en cuanto al diagnóstico.

Murchison, E., Tovar, C., Hsu, A., Bender, H., Kheradpour, P., Rebbeck, C., Obendorf, D., Conlan, C., Bahlo, M., Blizzard, C., Pyecroft, S., Kreiss, A., Kellis, M., Stark, A., Harkins, T., Graves, J., Woods, G., Hannon, G., & Papenfuss, A. (2009). The Tasmanian Devil Transcriptome Reveals Schwann Cell Origins of a Clonally Transmissible Cancer Science, 327 (5961), 84-87 DOI: 10.1126/science.1180616

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