05 octubre, 2009

Plasmodium resistente a la cloroquina

ResearchBlogging.orgLa malaria es una de las enfermedades infecciosas con mayor prevalencia en las zonas tropicales del mundo. En nuestro país, la malaria cobra un gran número de víctimas cada año y desarrollar drogas que permitan contrarrestar su efecto nos ayudarán a mejorar la calidad de vida de las personas que viven en zonas donde la enfermedad es endémica. Actualmente, la malaria se trata con cloroquina (CQ), pero, una variedad de Plasmodium falciparum resistente a cloroquina amenaza la salud pública mundial.

El parásito de la malaria vive en la sangre, alimentándose de ella. La CQ entra a las vacuolas digestivas del parásito vía difusión simple. El pH relativamente ácido de la vacuola (~5) hace que la CQ se reduzca a CQH2 (diprotónica), la cual ya no puede difundir por la membrana de la vacuola y queda atrapada en ella. La CQH2 interfiere con el mecanismo de desintoxicación del parásito, evitando que se elimine el grupo Heme (producto de desecho del metabolismo de la hemoglobina). La acumulación de este desecho causa serios daños en el parásito que finalmente lo lleva a la muerte.

La clave de esta resistencia radica en una mutación en la proteína transportadora de cloroquina (PFCRT). Esta proteína está presente en las vacuolas digestivas del parásito y es la responsable de eliminar la CQH2, evitando su acumulación.

PfCRT

Para estudiar esta resistencia se expresó esta proteína en oocitos de Xenopus. Se comparó la actividad de transporte de CQ de la versión resistente y sensible de la CRT usando CQ marcada con H3 (isótopo radiactivo del Hidrógeno) en un medio a pH~6 para garantizar que la CQ esté protonada.

Con la PfCRT resistente, el transporte de CQ fue 10 veces mayor que con la PfCRT silvestre. La resistencia radica en mutaciones específicas en dos aminoácidos de la proteína: el cambio de lisina por treonina en la posición 76 y el cambio de una arginina por una serina en la posición 163. La treonina y la serina dan carga positiva al sitio activo de la PfCRT, que da como resultado la pérdida de la actividad transportadora de la CQ. Y por qué pierde esta actividad? Lo que yo pienso que es porque la CQH2, está cargado positivamente (+2) y al ponerse en contacto con la serina y/o treonina (que tienen carga positiva), se repelen, así que la CQ no puede unirse al sitio activo de la proteína, por lo tanto no puede ser transportada. El cambio de lisina por treonina en la posición 76 PfCRT silvestre no es suficiente para convertirla en PfCRT resistente; pero, si es necesaria su presencia, juntamente con la arginina para obtener esta resistencia.

El pH también es importante para el transporte de la CQ. A pHs alcalinos, la CQ difunde a través de la membrana de la vacuola sin ningún inconveniente, tanto en oocitos con PfCRT resistente como silvestre.

Se analizaron ciertos compuestos que restauraban el efecto de la CQ en parásitos resistentes. El verapamil y la amantadina aumentaban la sensibilidad a la CQ en parásitos resistentes in vitro. El inhibidor más efectivo de la PfCRT resistente fue la endomorfina-1 (YPWH-NH2), tal como la quinina.

Este estudio es muy importante porque nos permite diseñar nuevas drogas o modificar la CQ para que no pueda ser transportado a través de la PfCRT resistente, de esta manera, pensar en un mayor control de esta infección, especialmente en países donde la enfermedad es endémica y la calidad de vida de las personas no es la mejor.

Martin, R., Marchetti, R., Cowan, A., Howitt, S., Broer, S., & Kirk, K. (2009). Chloroquine Transport via the Malaria Parasite's Chloroquine Resistance Transporter Science, 325 (5948), 1680-1682 DOI: 10.1126/science.1175667

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